Waarom falen antidepressiva voor sommigen?
Onderzoek heeft een biologische verklaring onthuld waarom sommige mensen met een depressie niet reageren op een klasse antidepressiva die artsen gewoonlijk voorschrijven. Het heeft te maken met fundamentele verschillen in de zenuwcellen die serotonine produceren en gebruiken.
Serotonine is de chemische boodschapper die een grote invloed heeft op gevoelens van geluk en welzijn.
Wetenschappers hebben lang vermoed dat verstoring van serotonine-hersencircuits een sleutelfactor is bij depressieve stoornissen. Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) zijn een belangrijke klasse van geneesmiddelen die deze verstoring proberen te verhelpen door de serotoninespiegel op zenuwverbindingen te verhogen.
Om onduidelijke redenen werken SSRI's echter niet voor ongeveer 30 procent van de mensen met een ernstige depressie. Nu hebben onderzoekers van het Salk Institute for Biological Studies in La Jolla, CA, en de Mayo Clinic in Rochester, MN, het mysterie misschien opgelost.
EEN Moleculaire psychiatrie artikel beschrijft hoe het team, door cellen van honderden mensen met ernstige depressies te bestuderen, verschillen ontdekte die resistentie tegen SSRI's zouden kunnen verklaren.
"Deze resultaten", zegt senior studie-auteur Fred H. Gage, die voorzitter is van het Salk Institute en ook een professor in hun laboratorium voor genetica, "dragen bij aan een nieuwe manier om depressie te onderzoeken, te begrijpen en aan te pakken."
Hij en zijn collega's zijn van mening dat hun bevindingen ook inzicht bieden in andere psychiatrische aandoeningen waarbij het serotoninesysteem van de hersenen wordt verstoord, zoals schizofrenie en bipolaire stoornis.
Depressie en zenuwcelreactie op SSRI's
Depressie is een belangrijke oorzaak van handicaps die alle leeftijden treft en volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) in belangrijke mate bijdraagt aan de "wereldwijde ziektelast". Het bureau van de Verenigde Naties schat dat er wereldwijd ongeveer 300 miljoen mensen met deze wijdverspreide psychiatrische aandoening leven.
In de Verenigde Staten suggereren de National Institutes of Health (NIH) dat in 2017 ongeveer 17,3 miljoen volwassenen, of 7,1 procent van alle volwassenen, aangaven "ten minste één depressieve episode" te hebben gehad in de voorgaande 12 maanden.
Voor de recente studie namen de wetenschappers huidcellen van meer dan 800 mensen met ernstige depressies en veranderden de cellen in stamcellen.
Vervolgens hebben ze de stamcellen overgehaald om te rijpen tot 'serotonerge neuronen', de zenuwcellen die het hersencircuit vormen voor het produceren en gebruiken van serotonine.
Het team vergeleek serotonerge neuronen van "SSRI-non-responders" met die van "SSRI-responders." De non-responders waren die personen met depressie bij wie de symptomen geen verbetering vertoonden, terwijl de responders degenen waren bij wie de symptomen de meest dramatische verbetering vertoonden bij de behandeling met SSRI's.
In eerder werk hadden de onderzoekers aangetoond dat cellen van SSRI-non-responders meer serotoninereceptoren hadden, waardoor ze overdreven reageerden op de chemische boodschapper.
Structurele verschillen in zenuwcellen
De nieuwe studie onderzocht een ander facet van SSRI-non-respons op celniveau. Het vond geen verschillen tussen SSRI-responder- en niet-reagerende cellen in termen van de biochemie van serotonine. Het bracht echter enkele fundamentele structurele verschillen in de cellen aan het licht.
Deze verschillen waren in de vorm en groei van neurieten - of projecties - die signalen van en naar zenuwcellen transporteren.
De ontwikkeling van het zenuwstelsel is afhankelijk van een strakke controle van de groei van neurieten. Een verstoring van dit proces kan volgens een studie uit 2018 leiden tot 'ontwikkelingsstoornissen en neurologische aandoeningen'.
Het team ontdekte dat de zenuwcellen van SSRI-non-responders veel langere neurieten hadden dan die van SSRI-responders. Genetische analyse bracht ook een veel zwakkere expressie van de genen aan het licht PCDHA6 en PCDHA8 in de niet-reagerende cellen.
Deze twee genen behoren tot de protocadherinefamilie en spelen een sleutelrol bij de groei en vorming van zenuwcellen en hersencircuits.
Toen ze het zwijgen oplegden PCDHA6 en PCDHA8 in gezonde serotonerge neuronen ontdekten de onderzoekers dat deze ook ongewoon lange neurieten groeiden, net als de zenuwcellen van SSRI-non-responders.
Het hebben van neurieten van de verkeerde lengte kan de communicatie in serotonine-hersencircuits verstoren, waarbij sommige regio's te veel verkeer hebben en andere niet genoeg. Dit zou kunnen verklaren, zegt het team, waarom SSRI's soms een ernstige depressie niet behandelen.
"Deze paper," concludeert prof. Gage, "geeft samen met een andere die we onlangs hebben gepubliceerd niet alleen inzicht in deze veel voorkomende behandeling, maar suggereert ook dat andere geneesmiddelen, zoals serotonerge antagonisten, voor sommige patiënten aanvullende opties kunnen zijn."
Het team is nu van plan om de rol van de twee protocadherine-genen in SSRI-non-responders nader te bekijken.
"Met elke nieuwe studie komen we dichter bij een vollediger begrip van de complexe, neurale circuits die ten grondslag liggen aan neuropsychiatrische ziekten, waaronder ernstige depressies."
Prof. Fred H. Gage
