Kan het blokkeren van deze eiwitten borstkanker stoppen?
Wetenschappers hebben ontdekt dat het blokkeren van bepaalde eiwitten die reageren op het hormoon progesteron, borstkanker kan voorkomen bij mensen met risicovolle genen.
De eiwitten worden epigenetische eiwitten genoemd en ze zorgen ervoor dat het aantal "borstklierstamcellen" toeneemt bij blootstelling aan progesteron.
De onderzoekers - van het Princess Margaret Cancer Center in Toronto, Canada - beschrijven hoe ze dit ontdekten in een artikel dat in de Journal of Cell Biology.
Hun bevindingen vertegenwoordigen een stap voorwaarts in de ontwikkeling van "chemopreventie" voor mensen met een hoog risico op borstkanker.
"Momenteel", zegt senior onderzoeker Rama Khokha, een senior wetenschapper aan het Princess Margaret Cancer Center en hoogleraar biofysica aan de Universiteit van Toronto, "zijn er geen preventieve interventies van de standaardzorg voor vrouwen met een hoog risico op borstkanker."
Borstkanker en stamcellen
Borstkanker ontstaat wanneer abnormale cellen in borstweefsel groeien en zich verspreiden. Hoewel de meeste gevallen bij vrouwen voorkomen, kunnen mannen het ook krijgen omdat ook zij borstweefsel hebben.
In de Verenigde Staten wordt verwacht dat er in 2018 in totaal 330.080 nieuwe gevallen van borstkanker bij vrouwen en ongeveer 2.550 bij mannen zullen zijn.
Het dragen van bepaalde genmutaties verhoogt het risico op het ontwikkelen van kanker. Specifieke mutaties in de tumorsuppressorgenen BRCA1 en BRCA2 verhogen bijvoorbeeld het risico op het ontwikkelen van borstkanker aanzienlijk.
Borstklierstamcellen zijn gespecialiseerde voorlopercellen die uitgroeien tot luminale en basale cellen. Dit zijn de twee celtypen die de melkklier vormen, het melkproducerende orgaan in de borst.
Tijdens de menstruatie en zwangerschap leidt een sterke stijging van de progesteronspiegel tot een toename van basale en luminale stamcellen, wat resulteert in uitzetting van de borstklieren.
Epigenetische eiwitten zijn de onderliggende schakelaars die de proliferatie van stamcellen in reactie op progesteron veroorzaken.
Uitbreiding van stamcellen van de borstklier en blootstelling aan progesteron zijn echter ook gekoppeld aan borstkanker. Vrouwen die bepaalde risicovolle genen voor borstkanker dragen, hebben vaak een groter aantal stamcellen van de borstklier.
Progesteron veroorzaakt epigenoomveranderingen
Voor hun studie observeerden prof. Khokha en haar team hoe uit muizen geïsoleerde borstkliercellen reageerden op blootstelling aan progesteron. Ze besteedden bijzondere aandacht aan veranderingen in de eiwitten en epigenomen van de cellen.
Het epigenoom is een verzameling verbindingen die genen in de cel aan- en uitzetten; in wezen controleert het welke genetische instructies worden uitgevoerd en wanneer door chemische tags aan DNA te bevestigen.
Het team ontdekte dat blootstelling aan progesteron een massale activering van genen in borstklierstamcellen veroorzaakte - vooral in degenen die luminale cellen maken.
Prof. Khokha beweert dat dit hen deed geloven dat misschien "geneesmiddelen die deze epigenetische regulerende eiwitten remmen, de proliferatie van stam- en voorlopercellen als reactie op progesteron kunnen onderdrukken".
‘Chemopreventiepotentieel’
De wetenschappers gingen verder met het testen van verschillende 'epigenetische remmers', waarvan er vele al wettelijke goedkeuring hebben gekregen voor menselijk gebruik.
Uit tests bij muizen bleek dat een aantal epigenetische remmers de uitzetting van stamcellen van de borstklier konden blokkeren en hun aantal konden verminderen.
Met name één geneesmiddel remde de tumorvorming bij knaagdieren die vatbaar zijn voor het ontwikkelen van borstkanker. Dit was decitabine, een verbinding die voorkomt dat "methyltransferase-enzymen" tags op DNA plaatsen.
Het medicijn is al goedgekeurd als behandeling voor een bloedaandoening die myelodysplastisch syndroom wordt genoemd.
Het team ging verder met muizen en voerde vervolgens tests uit op stamcellen van de borstklier die waren genomen van vrouwen met een hoog risico op borstkanker.
Ze ontdekten dat decitabine en andere epigenetische remmers een duidelijk effect hadden op stamcellen van personen met risicovolle BRCA1-mutaties.
Decitabine was ook effectief in het blokkeren van de proliferatie van stamcellen van patiënten met risicovolle BRCA2-mutaties.
Prof. Khokha zegt dat dit aantoont dat de werking van bepaalde epigenetische moleculen op stamcellen van de borstklier "behouden blijft tussen muizen en mensen" en dat er potentieel is voor het ontwikkelen van "epigenetische therapieën" als chemopreventie voor borstkanker bij de mens.
"Hoewel het steeds duidelijker wordt dat stam- en voorlopercellen ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van kanker, missen we strategieën om deze cellen te richten op chemopreventie."
Prof. Rama Khokha
