Hoe het vernietigen van een tumorpromotor kan leiden tot nieuwe kankerbehandelingen
Wetenschappers hebben een celmechanisme gekraakt dat de vorming van tumoren bij de meeste soorten kanker stimuleert. Deze bevinding zou kunnen leiden tot de broodnodige nieuwe therapieën voor kanker, waaronder de moeilijk te behandelen triple-negatieve borstkanker.
De ontdekking betreft de moleculaire activiteit van het tumorsuppressoreiwit p53. Dit eiwit zit in de kern van de cel en beschermt het DNA van de cel tegen stress. Om deze reden heeft het de bijnaam "bewaker van het genoom" gekregen.
Gemuteerde vormen van p53, die veel voorkomen bij kanker, gedragen zich echter anders dan gewone p53. In plaats van de cel te beschermen, kunnen ze oncogene of tumorbevorderende eigenschappen aannemen en actieve aanjagers van kanker worden.
Eerdere studies hadden al aangetoond dat p53-mutaties stabieler zijn dan hun niet-mutante tegenhangers en zich kunnen ophopen totdat ze ze in de kern verduisteren. Het mechanisme achter de stabiliteit van p53-mutaties bleef echter onduidelijk.
Nu hebben onderzoekers van de School of Medicine and Public Health van de University of Wisconsin-Madison het stabilisatiemechanisme losgelaten en suggereren dat het een veelbelovend doelwit is voor nieuwe kankerbehandelingen. Hun bevindingen staan in het tijdschrift Nature Cell Biology.
Het stabilisatieproces omvat twee moleculen: het enzym PIPK1-alpha en zijn "lipidenboodschapper" PIP2. Tussen hen lijken ze de functie van p53 te reguleren.
"Hoewel p53 een van de meest gemuteerde genen bij kanker is", zegt co-hoofdonderzoeker en studie auteur Vincent L. Cryns, die hoogleraar geneeskunde is, "hebben we nog steeds geen medicijnen die specifiek gericht zijn op p53."
‘Beschermer van het genoom’
Het p53-eiwit beschermt het genoom op verschillende manieren. In de kern bindt het zich aan DNA. Wanneer ultraviolet licht, straling, chemicaliën of andere agentia schade toebrengen aan DNA, beslist p53 of de schade moet worden hersteld of de cel moet worden geïnstrueerd om zichzelf te vernietigen.
Als de beslissing is om het DNA te repareren, triggert p53 andere genen om dit proces te starten. Als het DNA niet meer te repareren is, stopt p53 de cel met delen en stuurt een signaal om apoptose te beginnen, wat een soort geprogrammeerde celdood is.
Op deze manier voorkomt niet-mutant p53 dat cellen met beschadigd DNA zich delen en mogelijk uitgroeien tot kankertumoren.
Bij veel mutante vormen van p53 is echter sprake van een verandering in een enkele bouwsteen, of aminozuur, in het eiwitmolecuul, waardoor het de replicatie van cellen met beschadigd DNA niet kan stoppen.
Met behulp van een reeks celculturen ontdekte het team achter de nieuwe studie dat het PIPK1-alfa-enzym verbinding maakt met p53 om PIP2 te maken wanneer cellen gestrest raken door DNA-schade of een andere oorzaak.
PIP2 bindt ook sterk aan p53 en zorgt ervoor dat het eiwit zich associeert met "kleine hitteschok-eiwitten". Het is deze associatie met heat shock-eiwitten die mutant p53 stabiliseert en het mogelijk maakt om kanker te bevorderen.
“Kleine heat shock-eiwitten zijn erg goed in het stabiliseren van eiwitten”, legt prof. Cryns uit.
"In ons geval vergemakkelijkt hun binding aan mutant p53 waarschijnlijk de kankerbevorderende acties, iets dat we actief onderzoeken", voegt hij eraan toe.
Gericht op p53 om kanker te bestrijden
De wetenschappers waren verrast om PIPK1-alfa en PIP2 in de kern van cellen te vinden, aangezien deze twee moleculen meestal alleen in celwanden voorkomen.
Ze ontdekten ook dat het verstoren van de PIP2-route de accumulatie van mutant p53 verhinderde, waardoor het effectief de tumorontwikkeling stopte.
Het team suggereert dat het wegwerken van mutant p53 een krachtige manier zou kunnen zijn om kankers te bestrijden, waarin het de belangrijkste drijfveer is.
Dit zou een veelbelovende manier kunnen zijn om medicijnen te ontdekken voor de behandeling van triple-negatieve borstkanker, een agressieve vorm die van nature weinig andere drijfveren heeft om medicijnen te bestrijden.
De onderzoekers zijn al op zoek naar verbindingen die PIPK1-alfa blokkeren en die kandidaat-medicijnen kunnen worden voor de behandeling van tumoren met mutant p53.
"Onze ontdekking van dit nieuwe moleculaire complex wijst op verschillende manieren om p53 te vernietigen voor vernietiging, waaronder het blokkeren van [PIPK1-alpha] of andere moleculen die binden aan p53."
Prof. Vincent L. Cryns
