Bacteriën programmeren om kanker te bestrijden
Het vermogen om levende cellen te programmeren om zich onder bepaalde omstandigheden op een specifieke manier te gedragen, creëert nieuwe kansen in de geneeskunde. Een recente muisstudie waarin onderzoekers bacteriën programmeerden om kanker te helpen bestrijden, is een voorbeeld.
Sommige tumoren gedijen en verspreiden zich omdat hun cellen een 'eet me niet op'-signaal uitzenden waardoor het immuunsysteem ze met rust laat. Tumorcellen die het signaal niet afgeven, zijn kwetsbaar voor macrofagen en andere immuuncellen die ze kunnen verzwelgen en verteren.
Nu hebben wetenschappers van Columbia University in de stad New York aangetoond dat het mogelijk is om bacteriën te programmeren om het 'niet eet me'-signaal uit te schakelen en een antitumor-immuunrespons op te wekken.
De benadering is een voorbeeld van synthetische biologie, een opkomend veld waarin medische behandelingen effectiever en specifieker beloven te zijn dan veel moleculaire methoden.
In een recent Nature Medicine papier, beschrijven de onderzoekers hoe ze bacteriën programmeerden en deze gebruikten om tumoren te verkleinen en de overleving te vergroten in een muismodel van lymfoom.
Ze zagen dat de behandeling niet alleen de tumoren die ze injecteerden kromp, maar dat ook verre, secundaire tumoren of metastasen reageerden.
"Het was een onverwachte ontdekking om onbehandelde tumoren te zien reageren naast de behandeling van primaire laesies", zegt senior co-auteur Tal Danino, een assistent-professor biomedische technologie aan Columbia University.
Voorbeeld van abscopaal effect
Danino stelt dat wat ze zagen de eerste demonstratie was van een "abscopaal effect" bij de behandeling van kanker waarbij bacteriën worden gebruikt.
`` Dit betekent '', voegt hij eraan toe, `` dat we in staat zullen zijn om bacteriën te ontwikkelen om lokaal tumoren te primen, en vervolgens het immuunsysteem te stimuleren om tumoren en metastasen op te sporen die te klein zijn om met beeldvorming of andere benaderingen te worden gedetecteerd. ''
Bij kankertherapie is het abscopale effect het vermogen om een antitumorrespons op te wekken die kankercellen vernietigt ver weg van het primaire doelwit.
Cellen die 'don't eat me'-signalen verzenden, komen niet alleen veel voor in tumoren, maar ook in gezond weefsel. Dit vormt een uitdaging voor ontwikkelaars van immuuntherapieën die gericht zijn op het signaal.
Danino en collega's gingen deze uitdaging aan door de bacteriën zo te programmeren dat ze hun signaalonderdrukkende lading pas vrijgaven als ze konden voelen dat ze zich in de "tumor-micro-omgeving" bevonden.
E coli met gecodeerde nanobodies
De lading zelf was in de vorm van 'een gecodeerd nanobody' en de bacterie die ze gebruikten was een 'niet-pathogene Escherichia coli stam. "
Bij tumoren, E coli bacteriën vermenigvuldigen zich in necrotische kernen, of zakken met stervende cellen.
Het team programmeerde de bacteriën om quorum-sensing te zijn, wat betekent dat wanneer ze een bepaalde populatiegrootte bereikten, ze stierven en hun lading van gecodeerde nanobodies vrijgaven.
Deze strategie weerhield de bacteriën ervan om andere weefsels binnen te dringen en de don''t eat me-signalen in hun cellen het zwijgen op te leggen. Het liet echter ook voldoende bacteriële cellen over om een nieuwe populatie te starten, waarbij herhaalde cycli van medicijnafgifte in de tumor werden opgezet.
Het team had in eerder werk al een dergelijke medicijnafgiftestrategie gedemonstreerd.
In de nieuwe studie toonden ze aan dat het ook selectief kan uitschakelen 'don't eat me'-signalen in kankercellen door zich te richten op CD47, het eiwit dat het signaal uitzendt.
T-tumor-infiltrerende T-cellen primen
Het team suggereert dat de behandeling werkt omdat het twee dingen doet. Ten eerste veroorzaakt de aanwezigheid van levende bacteriën een lokale ontsteking in de tumor. Dit roept het immuunsysteem op.
Het tweede dat de behandeling doet, is dat immuuncellen, zoals macrofagen, de tumorcellen binnenkrijgen, omdat het hun CD47-niet-eet-me-signaal uitschakelt. Deze immuunrespons stimuleert op zijn beurt "tumor-infiltrerende T-cellen" die vervolgens migreren naar metastasen op afstand.
De onderzoekers suggereren dat de bevindingen "proof-of-concept zijn voor een abscopaal effect geïnduceerd door een gemanipuleerde bacteriële immunotherapie", en concluderen:
"Gemanipuleerde bacteriën kunnen dus worden gebruikt voor veilige en lokale afgifte van immunotherapeutische ladingen die leiden tot systemische antitumorimmuniteit."
Ze testen de veiligheid en effectiviteit van de methode al met andere soorten kanker bij muizen. Daarna hopen ze door te gaan met klinische proeven bij mensen.
