Afbraak van transport in hersencellen kan leiden tot de ziekte van Alzheimer, Parkinson
Na bestudering van het proces bij muizen en vliegen, suggereren wetenschappers dat het niet transporteren van de moleculaire machines die eiwitten in cellen afbreken, de kern zou kunnen zijn van neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson.
Het vermogen om eiwitten uit elkaar te halen die beschadigd zijn, de verkeerde vorm hebben of overtollig zijn, is een cruciale functie in levende cellen. Dit proces vindt plaats op specifieke locaties binnen de cel.
Sommige van deze locaties kunnen meer dan 1 meter van het cellichaam in neuronen of zenuwcellen verwijderd zijn omdat ze langs hun axonen liggen, dit zijn lange dunne vezels die ze met andere neuronen verbinden.
Cellen gebruiken complexe moleculaire machines, proteasomen genaamd, om eiwitten af te breken op hun specifieke locaties van activiteit.
Een van de kenmerken van neurodegeneratieve ziekten is de opeenhoping van eiwitten die niet zijn afgebroken.
Voorbeelden zijn onder meer de accumulatie van bèta-amyloïde bij de ziekte van Alzheimer en alfa-synucleïne bij de ziekte van Parkinson.
Terwijl niet-afgebroken eiwitten zich ophopen, blijven ze aan elkaar en aan andere stoffen plakken, waardoor hersencellen verstopt raken en hun functie wordt verstoord. De cellen stoppen uiteindelijk met werken en sterven af.
Transportstoring
Het nieuwe onderzoek, uitgevoerd door wetenschappers van de Rockefeller University in New York, NY, ondersteunt het idee dat het niet transporteren van proteasomen een oorzaak kan zijn van de eiwitopbouw die optreedt bij neurodegeneratieve ziekten.
De onderzoekers rapporteren hun bevindingen in twee recente artikelen - een in Ontwikkelingscel en de andere in PNAS.
"Dit is de eerste studie die een mechanisme heeft gevonden waarmee de proteasomen naar zenuwuiteinden worden bewogen om hun werk te doen", zegt prof. Hermann Steller, die een senior auteur is van beide studies.
"Wanneer dit mechanisme wordt verstoord", voegt hij eraan toe, "zijn er ernstige gevolgen voor de functie en de overleving van zenuwcellen op de lange termijn."
In de eerste studie onderzochten hij en zijn collega's proteasomen in fruitvliegjes en muizen. Daar ontdekten ze dat de proteïne proteasoomremmer 31 (PI31) essentieel is voor het transporteren van proteasomen in de axonen van neuronen.
Het lijkt erop dat PI31 proteasomen helpt om te koppelen aan de moleculaire motoren die ze meenemen, en het bevordert ook de beweging van de motoren. Zonder PI31 stopt het transport van proteasomen.
Genmanipulatie werpt meer licht
In de tweede studie onderzochten de onderzoekers PI31 grondiger door het gen te manipuleren.
Ze ontwikkelden muizen met stilte PI31 genen in twee soorten hersencellen met lange axonen.
Met het gen uitgeschakeld, konden die cellen geen PI31-eiwit produceren en geen proteasomen transporteren.
De wetenschappers zagen hoe dit leidde tot een opeenhoping van abnormale eiwitten aan de uiteinden van de lange axonen, of 'de distale uiteinden van neuronen'.
Ze zagen ook dat neuronen met ontbrekende PI31 er vreemd uitzagen.
De "structurele defecten" waren vooral merkbaar bij de takken van axonen en bij synapsen, die de verbindingen tussen neuronen vormen.
"Met name werden deze structurele veranderingen steeds ernstiger met de leeftijd", merkt prof. Steller op.
Hij legt uit dat toen ze de muizen met die defecten observeerden, het hen herinnerde aan "de ernstige gedrags- en anatomische defecten die we zien bij een of andere menselijke neurogeneratieve ziekte."
Potentieel voor nieuwe behandelingen
De onderzoekers denken dat hun bevindingen zullen bijdragen aan de groeiende kennis over de rol van PI31 bij neurodegeneratieve ziekten.
Er is bijvoorbeeld een ernstig type Parkinson dat eerder in het leven toeslaat dan andere typen vanwege een mutatie in de PARK15 gen.
Wetenschappers hebben dat voorgesteld omdat PARK15 interageert met PI31, kan de verstoring ervan de proteasoomactiviteit verstoren.
De onderzoekers onderzoeken al hoe PI31 en moleculen waarmee het in wisselwerking staat, kunnen worden gebruikt als medicijndoelen.
Ze hopen dat dit kan leiden tot behandelingen die vroeg in het ziekteproces ingrijpen, aangezien PI31 actief is tijdens de vroege vorming van zenuwcellen.
Een andere manier die ze nastreven, is hoe ze het gestopte proteasoomtransport weer in beweging kunnen krijgen.
Hoewel het nieuwe onderzoek zich richt op de mechanismen van eiwitopbouw, gelooft Prof. Steller niet dat het een hoofdoorzaak is, maar meer een symptoom van iets groters dat aan het gebeuren is.
"Ons werk suggereert dat het echt begint met een lokaal defect in proteasomen, wat resulteert in het niet afbreken van eiwitten die cruciaal zijn voor de zenuwfunctie."
Prof. Hermann Steller
