Een dubbele aanval met twee bestaande medicijnen vernietigt longkanker
Brekend onderzoek concludeert dat het gebruik van twee bestaande medicijnen bepaalde longkankers met succes zou kunnen behandelen. De studie duikt diep in de moleculaire overlevingskit van longtumoren.
Longkanker is nu de belangrijkste doodsoorzaak door kanker in de Verenigde Staten, verantwoordelijk voor bijna 160.000 sterfgevallen per jaar.
Velen worden aangedreven door het KRAS-oncogen. KRAS is een essentieel gen, maar in zijn gemuteerde vorm is het een belangrijke stap in het ontstaan van vele soorten kanker.
Al meer dan 30 jaar is het KRAS-oncogen een focus van onderzoek. Het vinden van een manier om zijn tanden te verwijderen, zou cruciaal zijn bij de behandeling van een reeks kankers.
Als onderdeel van deze inspanning hebben sommige wetenschappers zich, in plaats van zich rechtstreeks op het gen te richten, gericht op paden die verband houden met het foutieve gen.
Een van de interessegebieden betreft insuline en insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1). Deze route helpt om de opname van voedingsstoffen in de cel te reguleren, waardoor deze de energie en grondstoffen krijgt die ze nodig heeft om te groeien.
Als de brandstoftoevoer van de tumorcel zou kunnen worden verbroken, zou de opmars ervan kunnen worden stopgezet. Het is echter niet duidelijk of KRAS-oncogenen afhankelijk zijn van deze specifieke route, en in klinische onderzoeken waren de resultaten niet bemoedigend.
In feite ontdekte een studie bij muizen dat longtumoren zelfs agressiever werden nadat het pad was onderdrukt.
Aanval op KRAS-gerelateerde paden
Onverschrokken koos een team van het Boston Children’s Hospital in Massachusetts voor een frisse aanpak. In de hierboven genoemde muisstudie was de insuline / IGF-1-signaleringsroute slechts gedeeltelijk afgesloten. In de laatste studie werd echter een genetische techniek gebruikt die het volledig stopte.
Om dit te doen, kruisten de wetenschappers twee stammen van genetisch gemodificeerde muizen. De eerste is een veelgebruikt model voor KRAS-aangedreven longkanker, en de andere is een muis die wordt gebruikt om diabetes te bestuderen die geen insuline / IGF-1-signalering heeft.
In het diabetesmuismodel wordt de insuline / IGF-1-route ontkoppeld door de verwijdering van twee genen: Irs1 en Irs2. Deze coderen voor "adapter" -eiwitten, die essentieel zijn voor het soepele verloop van de insuline / IGF-1-route.
“Onze studie maakt gebruik van een robuuste manier om insuline / IGF-1-signalering te blokkeren en behandelt een al lang bestaande vraag bij KRAS-mutante longkanker. Als je genetica gebruikt, kunnen de resultaten overtuigender zijn. "
Senior studie auteur Nada Kalaany, Ph.D, een assistent-professor aan de Harvard Medical School, Boston, MA
Met behulp van hun nieuwe model toonden de wetenschappers aan dat door het onderdrukken van de twee adapter-eiwitten, de insuline / IGF-1-signalering wordt geblokkeerd en longtumoren aanzienlijk worden onderdrukt:
"Bijna alle dieren in dit longkankermodel sterven doorgaans binnen 15 weken na KRAS-activering", zegt Kalaany. "Maar degenen die zowel Irs1 als Irs2 verloren, waren helemaal in orde - we zagen bijna geen tumoren na 10 tot 15 weken."
Deze bevinding is belangrijk omdat medicijnen die insuline / IGF-1-signalering blokkeren al in gebruik en vrij verkrijgbaar zijn.
De resultaten worden deze week gepubliceerd in de Proceedings of the National Academy of SciencesHoewel de voorlopige bevindingen hoopvol zijn, wisten de onderzoekers dat er nog meer werk aan de winkel was; kanker is een complexe, steeds veranderende ziekte met een angstaanjagende vaardigheid om medische interventies te omzeilen.
Longkanker te slim af
Om te zien of de kankercellen om deze nieuwe wegversperring heen konden navigeren, liet het team de dieren langer leven om te zien wat er daarna gebeurde.
Zoals Kalaany uitlegt: “[Zeker, rond de 16 weken begonnen we enkele tumoren te zien. Dus toen vroegen we ons af: hoe waren deze tumorcellen in staat om het verlies van Irs1 en Irs2 te overwinnen? "
Het antwoord werd gevonden in de niveaus van essentiële cellulaire bouwstenen: aminozuren. Tumorcellen die de adaptereiwitten missen, slaagden er niet in om aminozuren naar hun cellen te verplaatsen, ondanks een overvloedige toevoer buiten de cel.
"Groeifactoren, zoals IGF-1, vertellen cellen dat er voedingsstoffen aanwezig zijn", zegt Kalaany, "dus als je hun signalering onderdrukt, nemen de tumorcellen de aminozuren niet op en denken ze dat ze uitgehongerd zijn."
"Maar we ontdekten dat de tumorcellen dit kunnen compenseren en hun eigen eiwitten kunnen afbreken om aminozuren te genereren."
Dus de door KRAS aangedreven tumoren gooiden een kromme bal weg: ze hadden opnieuw een oplossing bedacht. Door zichzelf af te breken - in een proces dat bekend staat als autofagie - kunnen ze de grondstof genereren die ze nodig hebben om te gedijen.
De onderzoekers waren echter een stap voor.
Kanker af op de pas
Geneesmiddelen die de afbraak van eiwitten remmen, zijn al beschikbaar. Deze omvatten chloroquine, dat momenteel betrokken is bij een aantal onderzoeken naar kankermedicijnen, en bortezomib, dat proteasomen (eiwitverterende structuren) blokkeert en al wordt gebruikt om myeloom te behandelen.
Toen de twee tanden van de aanval werden gecombineerd, waren de resultaten meer dan bemoedigend. Ze ontdekten dat tumorcellen zonder Irs1 en Irs2 niet goed groeiden, en toen de remmers werden toegevoegd, stopte de groei bijna volledig.
Er zijn nu aanvullende studies nodig om te begrijpen hoe deze twee soorten geneesmiddelen bij een patiënt kunnen interageren. Dit is echter een aanzienlijke doorbraak en de onderzoekers zijn verheugd om hiermee naar de volgende fase te gaan.
"Ons werk probeert metabolische afhankelijkheden en kwetsbaarheden in tumoren te identificeren", zegt Kalaany. "Als we medewerkers identificeren, zouden we graag een klinische proef hebben bij niet-kleincellige longkanker waarbij IGF-1-remmers worden gecombineerd met autofagieremmers of proteasoomremmers."
Door elk onderdeel van de overlevingskit van een tumorcel tot breekpunt te testen, zullen onderzoekers op een dag kanker verslaan.
