Antitumoreiwitten kunnen soms kanker bevorderen
Een eiwit dat een sleutelrol speelt bij de bescherming van het lichaam tegen kanker, blijkt bij sommige kankers ook het tegenovergestelde effect te hebben.
Nieuw onderzoek van de Universiteit van Californië in San Diego toont gevallen aan waarin het tumoronderdrukkende eiwit p53 het kankermetabolisme kan stimuleren.
In een paper over de studie, die nu in het tijdschrift verschijnt Cancer Cell, schrijven de auteurs dat de "bevindingen een belangrijke rol spelen bij de ontdekking van kankermedicijnen" die tot doel hebben p53 te herstellen of te activeren.
"Het algemeen aanvaarde idee", zegt de corresponderende studie auteur Yang Xu, een professor in de afdeling Biologische Wetenschappen aan de universiteit, "is dat p53 kanker onderdrukt, maar in onze studie zouden we daar tegen ingaan."
"Bij sommige kankers zou het het tegenovergestelde effect hebben door kanker te bevorderen", voegt hij eraan toe.
Kreeft en p53
Het eiwit p53 helpt bij het reguleren van de groei en proliferatie van cellen. Het reageert op cellulaire stress, zoals die welke het gevolg is van DNA-schade, door de celcyclus te stoppen of apoptose, een vorm van celdood, te induceren.
Omdat het beschermt tegen de gevolgen van DNA-schade, heeft p53 de bijnaam "de bewaker van het genoom" gekregen.
Op deze manier kan p53 helpen voorkomen dat maligne cellen kwaadaardige tumoren vormen. Het maakt deel uit van de natuurlijke afweer van het lichaam tegen kanker.
Omgekeerd kunnen mutaties van p53 die deze functie verstoren, bijdragen aan kanker.
Wetenschappers hebben bijvoorbeeld ontdekt dat het gen dat codeert voor p53 een van de "meest frequent gemuteerde" bij menselijke kankers is, en dat de p53-route inactief is bij de meeste menselijke kankers.
p53 is een van de "meest bestudeerde moleculen" in de biotechnologie. In 2010 was het zelfs een prominent onderwerp in bijna 50.000 citaties in PubMed, de zoekmachine voor biowetenschappen en biomedische artikelen.
p53, leverkanker en mitochondriën
De studie betreft het niet-gemuteerde type p53 dat overvloedig aanwezig is in de natuur en dat wetenschappers "wild-type" noemen.
Het toont gevallen aan waarin wildtype p53 het, in plaats van te beschermen tegen kanker, het daadwerkelijk kan bevorderen.
Na vier jaar onderzoek naar hepatocarcinoom - de meest voorkomende vorm van leverkanker - ontdekten de onderzoekers dat wild-type p53 de tumorgroei kan bevorderen door het kankermetabolisme te helpen.
De gegevens voor de studie waren afkomstig van onderzoek van cellen, muismodellen en mensen.
De bevinding zou een gevestigde paradox kunnen helpen verklaren: hoewel de meeste menselijke kankers gemuteerde vormen van p53 hebben, zijn er bepaalde typen - zoals leverkanker - die het wildtype behouden.
Cellen halen het grootste deel van hun energie uit interne compartimenten, mitochondriën genaamd, die brandstof produceren voor het metabolisme in de vorm van ATP-moleculen.
Mitochondriën gebruiken typisch een proces dat oxidatieve fosforylering wordt genoemd om ATP te maken. In kankercellen geven mitochondriën echter de voorkeur aan een minder efficiënt proces dat glycolyse wordt genoemd, en ze voeren minder oxidatieve fosforylering uit.
p53 en PUMA schakelen over op glycolyse
Deze overschakeling naar glycolyse omvat p53 en een ander eiwit genaamd p53 upregulated modulator of apoptosis (PUMA), dat typisch werkt met p53 om beschadigde cellen naar geprogrammeerde celdood te sturen.
Onder bepaalde omstandigheden lijkt het er echter op dat PUMA mitochondriën kan triggeren om over te schakelen van oxidatieve fosforylering naar glycolyse, wat het kankermetabolisme bevordert.
Prof. Xu wijst erop dat p53 in eerste instantie tumoren voorkomt door oxidatieve fosforylering te verminderen die 'genoomtoxines' genereert. Als de tumorgroei eenmaal aan de gang is, kan p53 dit ondersteunen.
Hij zegt ook dat de bevindingen moeten dienen als een waarschuwing voor ontwikkelaars van kankermedicijnen. Geneesmiddelen die kanker proberen te bestrijden door de functie van wildtype p53 te herstellen of te versterken, kunnen bij sommige kankers het tegenovergestelde resultaat opleveren.
"Het is eigenlijk dezelfde functie, maar speelt precies de tegenovergestelde rol in twee verschillende contexten."
Prof. Yang Xu
