Colorectale kanker: de behandeling lijkt klaar voor klinische proeven bij mensen
Een behandelingstype dat de eigen immuuncellen van de patiënt gebruikt om kanker aan te vallen, lijkt klaar om getest te worden in klinische onderzoeken bij mensen met geavanceerde colorectale kanker.
In een studiepaper gepubliceerd in het tijdschrift Onderzoek naar kankerimmunologierapporteren onderzoekers van de Thomas Jefferson University in Philadelphia, PA, hoe ze de behandeling, een soort immunotherapie die bekend staat als T-celtherapie met chimere antigeenreceptoren (CAR), hebben getest bij muizen die werden geïmplanteerd met menselijke colorectale kankertumoren.
De behandeling doodde dikkedarmkankertumoren en voorkwam dat ze zich verspreidden.
Succesvolle afronding van deze laatste preklinische fase betekent dat de volgende stap een fase I klinische studie bij menselijke patiënten zou zijn.
De vooruitgang is aanzienlijk omdat er, als het eenmaal gevorderd is, maar weinig behandelingsopties zijn voor colorectale kanker.
"Het concept van het verplaatsen van [CAR T-cel] -therapie naar colorectale kanker is een belangrijke doorbraak", zegt Dr. Karen Knudsen, die directeur is van het Sidney Kimmel Cancer Center aan de Thomas Jefferson University, "en zou kunnen voorzien in een grote onvervulde klinische behoefte. . "
Gevorderde colorectale kanker
Hoewel colorectale kanker de "derde meest voorkomende" kanker is die zowel mannen als vrouwen in de Verenigde Staten treft, is het de tweede hoofdoorzaak van sterfgevallen door kanker.
Schattingen suggereren dat er 139.992 nieuwe gevallen van colorectale kanker en 51.651 sterfgevallen als gevolg van de ziekte in de VS waren in 2014, het laatste jaar voor officiële cijfers.
Zoals bij de meeste kankers, komen de meeste sterfgevallen bij colorectale kanker voor bij patiënten met een gevorderde ziekte, die begint wanneer de primaire tumor zich begint te verspreiden.
De tumor kan zich lokaal in het aangrenzende weefsel verspreiden, of door metastase, een proces waarbij cellen ontsnappen aan de primaire tumor en migreren naar andere delen van het lichaam waar ze nieuwe, secundaire tumoren kunnen opzetten.
Niet alle kankercellen die aan een primaire tumor ontsnappen, slagen erin om secundaire tumoren te vormen. Het proces is complex en kent vele stappen - van loskomen tot migratie, het ontwijken van het immuunsysteem en het opzetten van een kamp - en het kan bij elke stap mislukken.
De cellen die uiteindelijk slagen, lijken mogelijk niet meer op de cellen van de primaire tumor. Dit is een van de redenen waarom uitgezaaide kanker moeilijker te behandelen is.
CAR T-celtherapie 'herprogrammeert' T-cellen
CAR T-celtherapie is een type immunotherapie waarbij clinici genen herprogrammeren in 'de eigen immuuncellen van patiënten om kankercellen aan te vallen'.
Om dit te doen, worden de T-cellen van het immuunsysteem van de patiënt afgenomen, genetisch geherprogrammeerd in het laboratorium, vermenigvuldigd om hun aantal enorm te verhogen en vervolgens weer bij de patiënt geïnfundeerd.
De herprogrammering van T-cellen herstelt hun vermogen om kankercellen te vinden en aan te vallen die voorheen zeer succesvol waren in het onderdrukken van de aanvallen.
Om de T-cellen echter alleen de doelwitkankercellen te laten vinden en doden, moet er een manier zijn om ze uniek te identificeren voor de T-cellen. Dit is waar de genetische herprogrammering van pas komt - het zorgt ervoor dat de T-cel een unieke marker, een tumorantigeen genaamd, op de cellen zoekt.
De studie gebruikte GUCY2C-tumorantigeen
In het geval van de nieuwe studie was het tumorantigeen dat ze gebruikten GUCY2C, waarvan het potentieel eerder was geïdentificeerd door senior auteur Adam E.Snook, die assistent-professor is bij de afdeling Farmacologie en Experimentele Therapeutica aan de Thomas Jefferson University.
Aanvankelijk testten de wetenschappers de therapie op in het laboratorium gekweekte kankercellen. Ze toonden aan dat het alleen die kankercellen richtte en doodde die de GUCY2C-marker tot expressie brachten; kankercellen zonder GUCY2C bleven gespaard.
Prof.Snook en collega's toonden vervolgens aan dat de CAR T-celtherapie met behulp van het GUCY2C-tumorantigeen met succes muizen behandelde die waren geïmplanteerd met menselijke colorectale kankertumoren.
Alle behandelde muizen overleefden de hele observatietijd van de studie, die 75 dagen bedroeg. Muizen die met een controletherapie werden behandeld, overleefden gemiddeld 30 dagen.
In een andere reeks experimenten gebruikten de onderzoekers muizen die hun eigen "muriene" colorectale kankertumoren hadden ontwikkeld, maar die genetisch waren veranderd om "menselijke GUCY2C tot expressie te brengen".
Toen ze die muizen behandelden met T-cellen die waren geprogrammeerd om kankercellen met GUCY2C-tag te vinden, ontdekten de onderzoekers dat ze "langdurige bescherming boden tegen longmetastasen".
De long is een veel voorkomende plaats voor secundaire tumoren bij colorectale kanker bij mensen.
De muizen die CAR T-celtherapie kregen, leefden nog 100 dagen zonder secundaire tumoren, terwijl de muizen die een controlebehandeling kregen gemiddeld slechts 20 dagen na de behandeling leefden.
Geen ‘off-target’ bijwerkingen
Hoewel deze studie niet testte op bijwerkingen die mogelijk waren veroorzaakt doordat de gemanipuleerde T-cellen "off-target" gingen, hadden de onderzoekers eerder met een muisversie van de therapie aangetoond dat er "geen off-target-effecten waren". "
Prof. Snook erkent de "grote zorg" over veiligheid bij het gebruik van CAR T-celtherapie. "Bij andere kankers", merkt hij op, "heeft het veld dodelijke auto-immuunreacties waargenomen."
Hij zegt dat er voortdurende inspanningen worden geleverd om snelwerkende tegengiffen te creëren voor deze afwijkende reacties, maar hij en zijn collega's zijn van mening dat hun studie aantoont dat GUCY2C CAR T-celtherapie "zeer effectief en veilig kan zijn bij kankerpatiënten".
Ze zien ook bredere toepassingen van de therapie bij andere moeilijk te behandelen kankers die ook het GUCY2C-tumorantigeen tot expressie brengen.
"Het antigeen dat we richten op colorectale kanker", legt prof. Snook uit, "is een antigeen dat wordt gedeeld door verschillende soorten kanker met een hoge mortaliteit, waaronder slokdarmkanker en alvleesklierkanker."
"Alles bij elkaar genomen, zou 25 procent van de mensen die aan kanker overlijden mogelijk met deze therapie kunnen worden behandeld."
Prof. Adam E. Snook
