Een nieuwe aanpak kan hersencellen redden bij neurodegeneratieve ziekten
Neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer en Huntington, delen een mechanisme van hersencelbeschadiging dat een nieuw doelwit voor behandeling zou kunnen bieden, volgens nieuw onderzoek in menselijke cellen en muizen.
Een recent Nature Neuroscience studie beschrijft hoe onderzoekers het mechanisme ontdekten en hoe het leidt tot de dood van neuronen of zenuwcellen.
"We hebben een potentiële nieuwe manier gevonden om de dood van zenuwcellen te verminderen bij een aantal ziekten die worden gekenmerkt door dergelijke verliezen", zegt senior studie auteur Daria Mochly-Rosen, Ph.D., een professor in chemische en systeembiologie aan de Stanford University School. of Medicine, in Californië.
Het mechanisme omvat microglia en astrocyten, twee soorten cellen die normaal gesproken helpen om neuronen of zenuwcellen te beschermen.
Microglia en astrocyten zijn gliacellen, een type cel dat wetenschappers ooit beschouwden als de "lijm van het zenuwstelsel".
Dat is echter niet langer het geval, omdat onderzoekers steeds meer ontdekken dat gliacellen een vitale rol spelen bij de ontwikkeling en het functioneren van de hersenen.
Een van de vele taken die astrocyten vervullen, is het bepalen van het aantal en de locaties van de verbindingen die neuronen met elkaar maken. Deze gliacellen geven ook verschillende chemicaliën af, zoals groeifactoren en stoffen die essentieel zijn voor het metabolisme.
Ondertussen letten microglia op tekenen van weefselschade en ruimen ze middelen op die dit kunnen veroorzaken, waaronder ziekteverwekkers en fragmenten of puin van neuronen.
Gliacellen en neurodegeneratieve ziekte
De opbouw van giftige eiwitten in hersencellen is nu een bekend kenmerk van neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer, Huntington en amyotrofische laterale sclerose (ALS).
De ophoping van giftige eiwitten zorgt ervoor dat zenuwcellen niet meer goed werken, wat uiteindelijk hun dood tot gevolg heeft.
In hun studiepaper beschrijven de auteurs ook een ander, minder bekend kenmerk van neurodegeneratieve ziekten. Dit kenmerk is de activering van gliacellen "tot een toestand die een verhoogde afscheiding van pro-inflammatoire factoren veroorzaakt".
Deze activering van gliacellen leidt op zijn beurt tot een reeks processen die ook neuronen beschadigen. Wetenschappers noemen deze verzameling mechanismen 'neuro-inflammatie'.
Onderzoekers hebben verondersteld dat de trigger voor neuro-inflammatie door gliacellen de aanwezigheid was van afval van neuronen.
Dierstudies hebben bijvoorbeeld aangetoond dat microglia na hersenletsel astrocyten kan activeren tot een toestand die A1 wordt genoemd en verdere schade en dood aan neuronen kan veroorzaken.
De trigger voor dit mechanisme was echter onduidelijk, net als of er verbindingen zijn die kunnen voorkomen dat astrocyten in de hyperactieve A1-toestand terechtkomen. Dit zijn de vragen die de nieuwe studie probeerde te beantwoorden.
Mitochondriën en hun onverwachte gedrag
Bij het onderzoeken van microglia toonden de onderzoekers aan dat de schadelijke, vicieuze cirkel van ontsteking zich ook kan ontwikkelen als er geen stukjes neuron zijn om op te ruimen. Dus gingen ze op zoek naar een trigger. Ze vonden het in een merkwaardige vorm van mitochondriaal gedrag.
Mitochondriën zijn kleine krachtpatsers in cellen die energie produceren voor de cellen om eiwitten te maken en hun verschillende functies uit te voeren. Een typische cel kan duizenden mitochondriën bevatten.
Wat het team tot hun verbazing ontdekte, was dat deze kleine celcomponenten doodsignalen tussen cellen lijken te kunnen verzenden.
Mitochondriën bevinden zich in een continue dynamische toestand van veranderende grootte, vorm en locatie binnen cellen. Ze fragmenteren en weer in elkaar gezet in een proces van constante splitsing en fusie, en de balans tussen deze twee processen kan bepalen hoe goed mitochondriën in cellen functioneren.
Te veel fusie zorgt ervoor dat mitochondriën hun lenigheid verliezen; te veel splijting, en ze worden te gefragmenteerd om te functioneren.
Het lijkt erop dat de toxische eiwitten achter neurodegeneratieve ziekten hyperactiviteit kunnen stimuleren in Drp1, een enzym dat nodig is voor het handhaven van het evenwicht tussen kernsplijting en fusie in mitochondriën.
In eerdere studies ontdekten Mochly-Rosen en haar team dat behandeling met het peptide, of kleine proteïne, P110, mitochondriale splijting en de daaruit voortvloeiende celbeschadiging die hyperactief Drp1 induceert, kan verminderen.
Verminderde ontsteking en dood van neuronen
In de nieuwe studie ontdekten de onderzoekers dat de behandeling van muizen gedurende meerdere maanden met P110 de activiteit van microglia en astrocyten en ontstekingen in de hersenen van de dieren verminderde.
In verdere experimenten met gekweekte cellen ontdekte het team dat zowel microglia als astrocyten beschadigde mitochondriën in hun omgeving kunnen verdrijven en dat deze neuronen kunnen beschadigen en doden. Deze experimenten lieten ook zien dat P110 dit kan blokkeren.
Recente studies hebben aangetoond dat gezonde cellen ook mitochondriën kunnen verdrijven, en dat dit geen schade aanricht. De ontstoken microglia en astrocyten verdreven echter beschadigde mitochondriën, die dodelijk waren voor nabijgelegen neuronen.
Het team ontdekte dat P110 de fragmentatie van mitochondriën in microglia en astrocyten voldoende kon blokkeren om de dood van neuronen aanzienlijk te verminderen.
De onderzoekers zetten hun onderzoek nu voort om erachter te komen hoe beschadigde mitochondriën die uit gliacellen worden verdreven, de dood van neuronen veroorzaken.
