Zelfvernietigingssysteem bij tbc-bacteriën kan leiden tot 'perfect medicijn'
Nieuw onderzoek onderzoekt de structuur van een natuurlijk zelfdestructief mechanisme in de bacterie die tuberculose bij mensen veroorzaakt. Het benutten van dit mechanisme met behulp van deze nieuwe bevindingen kan binnenkort tot betere behandelingen leiden.
In de Verenigde Staten kwamen in 2017 meer dan 9.000 gevallen van tuberculose (tbc) voor.
Hoewel de VS een van de laagste TB-percentages ter wereld heeft, blijft de ziekte een van de top 10 belangrijkste doodsoorzaken over de hele wereld.
In feite schat de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) dat in 2017 ongeveer 10 miljoen mensen tuberculose hadden en dat 1,6 miljoen mensen als gevolg daarvan stierven.
In een poging om effectievere medicijnen tegen tbc te ontwikkelen, ging een internationaal team van onderzoekers op zoek naar een toxine-antitoxinesysteem dat de tbc-bacterie van nature bevat.
De wetenschappers - geleid door Annabel Parret, van het European Molecular Biology Laboratory in Hamburg, Duitsland - lichten hun inspanningen toe en beschrijven hun bevindingen in het tijdschrift Moleculaire cel.
Het bestuderen van het ‘toxine-antitoxine'-systeem
Zoals Parret en haar team in hun paper uitleggen, hebben bacteriële cellen vaak een toxine-antitoxinesysteem dat een belangrijke rol speelt in hoe de bacteriën reageren en zich aanpassen aan stressomstandigheden. Dergelijke aandoeningen zijn onder meer uithongering of behandeling met antibiotica.
Het systeem omvat een giftig eiwit en een ‘toxine-neutraliserend‘ tegengif ’of antitoxine. ' Onder normale omstandigheden blokkeert het antitoxine de activiteit van het toxine. In stressvolle omstandigheden - zoals bij een antibioticabehandeling - breekt het antitoxine echter snel af en wordt het toxine geactiveerd.
Het genoom van Mycobacterium tuberculosis heeft ongeveer 80 groepen genen. Hiervan coderen drie genen antitoxines die essentieel zijn voor het leven en de goede werking van de bacterie.
Dus, Parret en collega's zoomden in op de toxines die deze drie antitoxine-coderende genen zouden aanvullen, in de hoop dat ze ze zouden kunnen 'exploiteren' voor de ontwikkeling van nieuwe anti-tbc-therapieën.
Meer specifiek putten de onderzoekers uit eerdere studies en kozen ervoor om zich te concentreren op slechts één van deze drie toxine-antitoxinesystemen.
Ze kozen voor dit specifieke systeem omdat het effect van het toxine hier veel sterker is dan in andere systemen: als het "tegengif" niet aanwezig is, doodt het toxine gewoon de tbc-bacterie.
Dus onderzochten de wetenschappers de structuur van dit systeem. Zoals Parret uitlegt: "Ons doel was om de structuur van het [toxine-antitoxine] -systeem te zien, zodat we konden proberen het te begrijpen en zelfs te manipuleren."
Op weg naar ‘het perfecte medicijn tegen tbc’
De wetenschappers ontdekten dat de structuur van dit systeem erg lijkt op de toxines van cholera en difterie. "Het ziet eruit als een diamant en is erg stabiel", zegt medeauteur Matthias Wilmanns.
Met behulp van een muismodel van tbc-infectie en antibioticabehandeling bestudeerden ze het gedrag van het toxine-antitoxinesysteem.
Ze onthulden dat wanneer het toxine zich afscheidt van zijn tegengif, het actief wordt en NAD + -moleculen begint "weg te eten", dit zijn cellulaire metabolieten die onmisbaar zijn voor het leven van de cel.
Uiteindelijk doodt de geleidelijke afbraak van de moleculen alle bacteriële cellen, één voor één. De onderzoekers hopen dit natuurlijke zelfvernietigingsmechanisme te benutten om nieuwe, effectievere geneesmiddelen tegen tbc te creëren.
Parret legt uit: "Onze medewerkers in Toulouse waren al in staat om de levensduur van met tbc geïnfecteerde muizen te verlengen door het toxine op een gecontroleerde manier te activeren."
“Als we moleculen vinden die het [toxine-antitoxine] -systeem kunnen verstoren - en dus celdood veroorzaken - bij tbc-patiënten, zou dat het perfecte medicijn zijn […]. Als het ons lukt, kan dit een nieuwe aanpak zijn voor de behandeling van tbc en andere infectieziekten. "
Annabel Parret
