Parkinson: kan deze 'ontbrekende schakel' een oorzaak zijn?
Wetenschappers hebben nu een defect celproces geïdentificeerd dat mogelijk veel voorkomt bij verschillende vormen van Parkinson, en ze stellen een mechanisme voor waardoor het tot de ziekte kan leiden.
Dit proces omvat een groep lipiden of vetmoleculen, ceramiden genaamd, die worden aangetroffen in celmembranen en een belangrijke rol spelen in hun functie en structuur.
Een paper die nu in het tijdschrift is gepubliceerd Celstofwisseling beschrijft hoe het team - aan het Baylor College of Medicine in Houston, TX - de onverwachte ontdekking deed in een fruitvliegmodel van een defecte genaandoening met Parkinson-achtige symptomen.
Eerdere studies hebben genen en celdefecten geïdentificeerd die verband houden met de ziekte van Parkinson en andere hersenaandoeningen met vergelijkbare symptomen. De onderzoekers suggereren dat ceramiden de ‘ontbrekende schakel’ zijn die ze met elkaar verbindt.
"Talrijke genen," beweert senior studie auteur Hugo J. Bellen, een professor in moleculaire en menselijke genetica en neurowetenschappen aan het Baylor College of Medicine, "zijn in verband gebracht met de ziekte van Parkinson of Parkinson-achtige ziekten; toch is er nog steeds weinig begrip van hoe deze genen deze aandoeningen veroorzaken. "
Ziekte van Parkinson en Parkinsonisme
De ziekte van Parkinson beïnvloedt beweging en zal na verloop van tijd erger worden. De typische symptomen zijn onder meer tremoren, spierstijfheid en traagheid. Het kan ook niet-motorische symptomen hebben, zoals slaapstoornissen, depressie, angst en vermoeidheid.
Wereldwijd zijn er ongeveer 10 miljoen mensen met Parkinson, waarvan ongeveer 1 miljoen in de Verenigde Staten.
Hoewel de ziekte meestal toeslaat na de leeftijd van 50 jaar, is er een vorm die Parkinson wordt genoemd en die zich bij jongere mensen ontwikkelt.
De ziekte ontstaat door de vernietiging van zenuwcellen of neuronen in een deel van de hersenen dat de beweging regelt. De cellen produceren een chemische stof genaamd dopamine die berichten tussen de hersenen en de rest van het lichaam overbrengt die belangrijk zijn voor het beheersen van bewegingen.
Parkinsonisme is een algemene term voor aandoeningen die symptomen veroorzaken die vergelijkbaar zijn met die van Parkinson, met name traagheid van beweging of bradykinesie, wat het 'bepalende kenmerk' is. De ziekte van Parkinson is de meest voorkomende oorzaak van parkinsonisme.
Fruitvliegmodel van parkinsonisme
Het onderzoek begon met onderzoek naar het menselijke gen PLA2GA6Van mutaties van het gen is bekend dat ze parkinsonisme en andere aandoeningen veroorzaken waarbij hersenweefsel verloren gaat.
Eerdere studies hebben aangetoond dat het gen instructies bevat voor het maken van een enzym dat fosfolipase wordt genoemd. Het enzym werkt in op fosfolipiden, een groep vetten waarvan bekend is dat ze belangrijke componenten zijn van het zenuwstelsel, maar verder is er niet veel over bekend.
Om de effecten van PLA2GA6 in cellen gebruikten de onderzoekers een fruitvliegmodel van parkinsonisme dat is gemaakt door het zwijgen op te leggen iPLA2-VIA, wat het vliegenequivalent is van het menselijke gen.
Vliegen die het gen misten, leefden een derde zo lang als normale vliegen, en hun cellen vertoonden vergelijkbare kenmerken als menselijke cellen PLA2G6 mutaties.
De onderzoekers bevestigden ook, in overeenstemming met eerdere studies, dat jeugdige gemuteerde vliegen gezond waren, maar geleidelijk neurodegeneratie ontwikkelden naarmate ze ouder werden.
Tekorten aan het zenuwstelsel
Ze ontdekten ook dat het ontbreken van het gen twee andere effecten had op de vliegen: ze hadden meer tijd nodig om te herstellen van fysieke impact, en ze vertoonden ook progressieve problemen met visuele respons. Beide effecten duidden op tekorten aan het zenuwstelsel.
Toen ze de neuronen in de ogen van de mutante vliegen met elektronenmicroscopen onderzochten, ontdekten de wetenschappers dat hun membranen abnormale 'insluitsels' of klonten bevatten die niet aanwezig waren in de normale vliegen.
Ze vonden ook verschillende andere afwijkingen, waaronder misvormde mitochondriën en abnormaal grote lysosomen. Mitochondriën zijn compartimenten in cellen die energie produceren voor de cel. Afwijkingen in mitochondriën worden vaak gevonden bij de ziekte van Parkinson.
Lysosomen zijn een ander type compartiment in cellen dat fungeert als recyclingcentra voor versleten celmateriaal, inclusief membranen.
Als we deze resultaten allemaal samen bekijken, geven ze aan "dat de iPLA2-VIA gen is belangrijk om de juiste membraanstructuur en vorm te behouden ”, merkt prof. Bellen op.
De onderzoekers gingen ervan uit dat omdat de iPLA2-VIA gen geeft instructies voor het maken van het enzym dat inwerkt op fosfolipiden, ze zouden problemen vinden met fosfolipiden in de vliegen zonder het gen. Dit zou dan de resultaten verklaren.
De rol van ceramiden
Tot hun verbazing vonden de onderzoekers echter niet wat ze verwachtten. De fosfolipiden in de mutante vliegen gedroegen zich normaal.
Dus richtten ze hun aandacht op andere lipiden, en toen ontdekten ze abnormaal hoge niveaus van ceramiden in de bestanden die de iPLA2-VIA gen.
Vervolgens gaven ze een aantal van de gemuteerde vliegen medicijnen die de ceramideproductie blokkeren. Het team ontdekte dat, in vergelijking met onbehandelde gemuteerde vliegen, de behandelde gemuteerde vliegen niet alleen lagere ceramideniveaus in hun cellen hadden, maar ook verminderde symptomen van neurodegeneratie en verschillende andere tekortkomingen van het zenuwstelsel. Hun cellen hadden ook minder afwijkingen in hun lysosomen.
Nader onderzoek wees uit dat het probleem lag bij het terugwinnen en recyclen van lipiden in ceramiden. Een andere celcomponent, een retromer genaamd, vindt en extraheert de lipiden voordat ze lysosomen binnendringen voor recycling en stuurt ze naar de membranen. Als de lipiden niet worden geëxtraheerd, worden ze gerecycled om meer ceramide te produceren.
Als de retromer niet goed werkt, neemt het gehalte aan ceramiden toe, waardoor de celmembranen stijf worden. Dit veroorzaakt een vicieuze cirkel die de retromer verder uitschakelt, waardoor het ceramidegehalte verder stijgt. Dit veroorzaakt uiteindelijk neurodegeneratie.
Andere links en alfa-synucleïne
In een ander deel van de studie bevestigde het team dat de gemuteerde vliegen lagere niveaus van retromereiwitten hadden, genaamd VPS35 en VPS26. Bij normale vliegen hechten deze zich aan het iPLA2-VIA-eiwit en helpen ze de retromeerfunctie te stabiliseren.
Verdere tests toonden aan dat het verbeteren van de retromeerfunctie leidde tot een vermindering van de defecten die werden waargenomen in de gemuteerde fruitvliegen die de iPLA2-VIA gen. "Interessant," merkt prof. Bellen op, "mutaties in de Vps35 gen veroorzaken ook de ziekte van Parkinson. "
De onderzoekers repliceerden de bevindingen met behulp van in het laboratorium gekweekte hersencellen van dieren. Ze ontdekten ook dat hoge niveaus van een eiwit dat vaak in de hersenen wordt aangetroffen bij de ziekte van Parkinson, alfa-synucleïne genaamd, ook retromerdisfunctie, grote lysosomen en stijgingen van ceramideniveaus veroorzaakt.
De onderzoekers suggereren dat hun bevindingen een nieuw verband onthullen tussen voorheen niet-verbonden kenmerken van de ziekte van Parkinson.
"We denken dat ons werk belangrijk is omdat het wijst op een mogelijk mechanisme dat kan leiden tot parkinsonisme en misschien de ziekte van Parkinson."
Prof. Hugo J. Bellen
