Hoe kunnen we betere kankermedicijnen maken? Studie werpt licht
Onderzoek gepubliceerd in Celchemische biologie gebruikt een nieuwe methode om licht te werpen op hoe geneesmiddelen zich binden aan een nieuw kankerdoelwit.
Cellen doden is niet moeilijk. Het doden van kankercellen terwijl de gezonde cellen intact blijven, is echter een andere zaak.
De jacht op antikankermedicijnen die specifiek enzymen uitschakelen die kankercellen in staat stellen te overleven, maar die geen schade aanrichten in gezonde weefsels, is aan de gang.
Onderzoekers van de Universiteit van Uppsala en het Karolinska Instituut in Stockholm, beide in Zweden - samen met collega's van de Universiteit van Oxford in het Verenigd Koninkrijk - hebben dat misschien gedaan door een nieuwe techniek te ontwikkelen die laat zien hoe geneesmiddelen het nieuwe kankerdoel dihydroorotaat dehydrogenase ( DHODH).
Michael Landreh, Ph.D. - een assistent-professor bij de afdeling Microbiologie, Tumor en Celbiologie aan het Karolinska Instituut - vertelde Medisch nieuws vandaag over het onderzoek van het team.
"De mogelijkheid om kankercellen selectief te doden terwijl gezond weefsel onaangetast blijft, werd onlangs ontdekt door het laboratorium van Sonia Lain [… aan het] Karolinksa Instituut, dat DHODH-remmers identificeerde in een onbevooroordeelde screening […] voor brede antikankeractiviteit," zei hij.
Maar bestuderen welke medicijnen membraangebonden eiwitten effectief uitschakelen, zoals DHODH, is technisch zeer uitdagend. Het team moest een nieuwe techniek ontwikkelen om deze moeilijkheden te overwinnen.
Chemie en computersimulatie
DHODH is een enzym dat zich in de membranen van mitochondriën, de krachtcentrales van de cellen, bevindt. Hier is het betrokken bij de synthese van nieuwe bouwstenen voor DNA, de genetische code. Dit proces is van vitaal belang voor de celdeling en het is aangetoond dat het uitschakelen ervan borstkankercellen effectief doodt.
Met behulp van een chemische techniek genaamd native mass spectrometry kon het onderzoeksteam bepalen welke moleculen binden aan DHODH.
Wetenschappers testen vaak nieuwe medicijnverbindingen op enzymen nadat ze uit cellen zijn geïsoleerd. Celmembranen bevatten echter een diverse reeks lipiden - of vetmoleculen - dus hebben Prof. Landreh en zijn collega's DHODH bestudeerd in combinatie met lipiden uit mitochondriën.
De bevindingen van het team tonen aan dat het potentiële kankermedicijn brequinar DHODH veel sterker remt in de aanwezigheid van lipiden.
"Tot onze verbazing zagen we dat een medicijn beter leek te binden aan het enzym wanneer er lipide-achtige moleculen aanwezig waren", zegt prof. Landreh.
Vervolgens Erik Marklund, Ph.D. - van de afdeling Scheikunde aan de Universiteit van Uppsala - en zijn team gebruikten simulaties van moleculaire dynamica om te laten zien hoe deze interacties tussen DHODH, lipiden en brequinar plaatsvinden.
Het medicijn bootst natuurlijk substraat na
Het co-enzym Q10 activeert DHODH. Marklunds analyse liet zien hoe Q10 bindt aan DHODH: lipiden zijn nodig om de interactie tussen de twee partners te stabiliseren.
“Onze simulaties laten zien dat het enzym een paar lipiden gebruikt als ankers in het membraan. Bij binding aan deze lipiden vouwt een klein deel van het enzym zich op tot een adapter waardoor het enzym zijn natuurlijke substraat uit het membraan kan tillen ”, legt Marklund uit.
"Het lijkt erop dat het medicijn, omdat het zich op dezelfde plaats bindt, gebruik maakt van hetzelfde mechanisme", voegt hij eraan toe.
In de paper beveelt hij verder aan om DHODH-remmers te ontwerpen om specifiek te profiteren van deze interactie tussen het enzym en lipiden.
In een reactie op de impact van het onderzoek zegt co-auteur prof. Sir David Lane van het Karolinska Institute: "De studie helpt verklaren waarom sommige medicijnen anders binden aan geïsoleerde eiwitten en eiwitten die zich in cellen bevinden."
"Door de natuurlijke structuren en mechanismen voor kankerdoelwitten te bestuderen, wordt het misschien mogelijk om hun meest verschillende kenmerken te benutten om nieuwe, meer selectieve therapieën te ontwerpen."
Prof. Sir David Lane
Hoe denkt het team deze ontdekking te gebruiken in de strijd tegen kanker?
"De groep wil nu het specifieke membraanbindende vermogen van DHODH benutten om hun remmers beter af te stemmen op een meer specifieke remming van het enzym in kankercellen." Prof. Landreh vertelde MNT.
