Osteoporose: nieuwe tools helpen potentiële risicogenen op te sporen
Een combinatie van krachtige tools heeft wetenschappers geholpen om twee nieuwe genen te identificeren die kunnen bijdragen aan osteoporose door hun effect op de botdichtheid. De bevinding zou kunnen leiden tot betere behandelingen voor de botverzwakkende ziekte.
De studie, uitgevoerd door onderzoekers van het Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) in Pennsylvania, benadrukt het belang van het begrijpen van de 3D-geografie van het genoom bij het lokaliseren van genen die ziekten veroorzaken.
Het team wijst erop dat het identificeren van DNA-varianten of verschillen achter ziekten niet noodzakelijk voldoende is om de genen te lokaliseren die de ziekte veroorzaken. De varianten kunnen bijvoorbeeld triggers zijn van genen in andere delen van het genoom.
In een artikel dat nu in het tijdschrift voorkomt Nature Communications, beschrijven de onderzoekers hoe ze de 3D-geografie van DNA in botvormende cellen onderzochten om genen te lokaliseren die de botmineraaldichtheid kunnen beïnvloeden.
Ze suggereren dat hun methoden ook kunnen helpen bij het bestuderen van andere genetische aandoeningen, waaronder pediatrische ziekten.
"De geografie van het genoom is niet lineair", zegt co-senior studie auteur Struan F. A. Grant Ph.D., die directeur is van het Centrum voor Ruimtelijke en Functionele Genomica bij CHOP.
"Omdat DNA in chromosomen is gevouwen", legt hij uit, "kunnen delen van het genoom in fysiek contact komen, waardoor belangrijke biologische interacties mogelijk zijn die invloed hebben op hoe een gen tot expressie wordt gebracht. Daarom bestuderen we de driedimensionale structuur van het genoom. "
Osteoporose en het genoom
Osteoporose is een ziekte die de botten progressief verzwakt en het risico op fracturen verhoogt, vooral in de pols, wervelkolom en heup.
Botweefsel leeft en voegt voortdurend nieuw bot toe en verwijdert oud bot. In de kindertijd bevordert het proces de vorming van nieuw weefsel, waardoor botten kunnen groeien en sterker worden.
Naarmate mensen ouder worden, bereikt de botvorming echter een piek en blijft deze steeds verder achter bij de botverwijdering, met als resultaat dat de botten steeds minder dicht en zwakker worden.
De National Institutes of Health (NIH) schatten dat er meer dan 53 miljoen mensen in de Verenigde Staten zijn die al osteoporose hebben of een hoog risico lopen om osteoporose te ontwikkelen vanwege de lage botmineraaldichtheid.
Wetenschappers hebben meer dan 10 jaar geleden het menselijk genoom ontrafeld. Sindsdien hebben veel genoombrede associatiestudies (GWAS) varianten of bouwsteensequenties in DNA geïdentificeerd die vaker voorkomen bij mensen met bepaalde ziekten.
In hun studiedocument stellen Dr. Grant en zijn collega's dat osteoporose "een essentiële genetische component" heeft.
Ze gaan echter verder met uit te leggen dat, hoewel GWAS DNA-varianten heeft ontdekt die "robuust geassocieerd zijn met botmineraaldichtheid", dit niet hetzelfde is als het vinden van de genen die het botvormingsproces daadwerkelijk regelen.
3D ‘variant-naar-gen mapping’
Het doel van hun onderzoek was dus om GWAS-afgeleide locaties van varianten van botmineraaldichtheid te gebruiken in een 3D-oefening van "variant-naar-gen mapping" met hoge resolutie in menselijke osteoblasten, dit zijn cellen die nieuw bot maken.
Deze oefening omvatte het analyseren van de 3D-geografie van het strak gevouwen en verpakte DNA in chromosomen. Met behulp van een speciale "spatial genomics" -techniek kon het team de "genoombrede interacties" tussen GWAS-afgeleide varianten van botmineraaldichtheid en de rest van het genoom in kaart brengen.
Daarbij observeerden ze "consistente contacten" met potentiële causale genen van ongeveer 17 procent van de 273 GWAS-afgeleide botmineraaldichtheidslocaties die ze onderzochten.
Dit leidde tot de identificatie van twee nieuwe genen met een mogelijke "oorzakelijke rol" bij osteoporose: ING3 en EPDR1Het team bevestigde de sterke rol van de genen door aan te tonen dat het tot zwijgen brengen ervan de vorming van nieuw bot tegengaat.
De onderzoekers merken op dat er naast deze nog meer "veroorzakende genen" kunnen zijn. Ze wijzen er echter ook op dat de variant die naar ING3 heeft sterk te maken met de dichtheid van het bot in de pols, de meest voorkomende 'fractuurplaats bij kinderen'.
Ze suggereren dat verdere studies naar de biologische routes die hierbij betrokken zijn ING3 kan leiden tot nieuwe behandelingen om bot te versterken en breuken te voorkomen.
Hij en zijn team werken al samen met andere groepen bij CHOP en bij andere instellingen om variant-tot-gen "atlassen" te maken voor andere celtypen. Deze zouden waardevol moeten blijken voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor vele ziekten, waaronder "kankers bij kinderen, diabetes en lupus", zegt Dr. Grant.
“We hebben twee nieuwe genen geïdentificeerd die botvormende cellen beïnvloeden die relevant zijn voor fracturen en osteoporose. Bovendien zouden de onderzoeksmethoden die we hebben gebruikt breder kunnen worden toegepast op andere ziekten met een genetische component. "
Struan F. A. Grant Ph.D.
