Kan een bestaand medicijn de ziekte van Parkinson stoppen?
Onderzoekers hebben een mechanisme ontdekt waardoor toxische eiwitclusters in de hersenen ontstaan bij de ziekte van Parkinson. Het kan worden behandeld met geneesmiddelen die zijn goedgekeurd voor een andere ziekte.
In een paper gepubliceerd in het tijdschrift Neuron, beschrijven de wetenschappers hoe ze ontdekten dat het verhogen van een vetachtige substantie, of lipide, glucosylceramide genaamd, een opeenhoping veroorzaakt van giftige clusters van alfa-synucleïne-eiwit in dopamine-producerende hersencellen.
Het team onthulde ook dat behandeling met een reeds goedgekeurde glucosylceramidesynthaseremmer - een medicijn dat de productie van lipide vermindert - de toxische eiwitclusters, die een kenmerk zijn van de ziekte van Parkinson, verminderde.
"Sommige bedrijven", zegt senior studie auteur Joseph Mazzulli, een assistent-professor neurologie aan de Northwestern University Feinberg School of Medicine in Chicago, IL, "hebben synthase-remmers gebruikt om de synthese van het lipide te verminderen, en we gebruikten een vergelijkbare verbinding op patiënt-afgeleide neuronen in ons onderzoek. "
"We konden aantonen dat het de toxische alfa-synucleïne-aggregatie direct in neuronen van Parkinson-patiënten verminderde," voegt hij eraan toe.
Parkinson komt voort uit de dood van dopamine-cellen
De ziekte van Parkinson is een progressieve aandoening die ontstaat door de dood van cellen in een hersengebied dat bekend staat als de substantia nigra. De cellen produceren een chemische boodschapper, dopamine genaamd, die belangrijk is voor het reguleren van beweging.
De belangrijkste symptomen van de ziekte van Parkinson zijn tremoren, traagheid van beweging en stijfheid, evenals verminderde balans en coördinatie. Andere symptomen zijn onder meer emotionele veranderingen, verstoring van de slaap, depressie, spraakproblemen, problemen met slikken en kauwen en obstipatie.
De ziekte van Parkinson slaat meestal toe na de leeftijd van 60 jaar, hoewel een klein aantal gevallen wordt gediagnosticeerd bij mensen onder de 50 jaar. Naarmate de symptomen verergeren, wordt het moeilijker om de dagelijkse taken uit te voeren en een onafhankelijk leven te leiden.
Er zijn wereldwijd meer dan 10 miljoen mensen met Parkinson, waaronder ongeveer 1 miljoen in de Verenigde Staten - waar elk jaar ongeveer 60.000 gevallen worden gediagnosticeerd - alleen al.
Hoewel er tot nu toe geen remedie is voor de ziekte van Parkinson, zijn er medicijnen en andere behandelingen die voor veel patiënten symptoomverlichting bieden.
GBA1-mutaties en de ziekte van Parkinson
In het studiedocument leggen prof. Mazzulli en team uit dat een sterke risicofactor voor de ontwikkeling van toxische alfa-synucleïne-clusters in Parkinson zijn mutaties in het glucocerebrosidase (GBA1) -gen.
Het gen produceert een eiwit dat belangrijk is voor het correct functioneren van lysosomen, compartimenten in cellen die glucosylceramide en andere lipiden afbreken en opruimen.
Degenen met één gemuteerde kopie van GBA1 hebben hogere dan normale niveaus van glucosylceramide en hebben een groter risico op het ontwikkelen van de ziekte van Parkinson.
Het hebben van twee gemuteerde kopieën van het gen - één van elke ouder - kan leiden tot de ziekte van Gaucher, een zeldzame aandoening waarbij lysosomen falen en vette verbindingen zich ophopen in het lichaam.
Hoewel bekend is dat GBA1-mutaties verband houden - misschien door de verstoring van de glucosylceramideklaring - met de ontwikkeling van toxische alfa-synucleïne-clusters, is wat tot de nieuwe studie niet duidelijk was, het mechanisme erachter.
Gemuteerde GBA1 is misschien niet nodig
Om dit te onderzoeken, testten de wetenschappers de effecten van een medicijn dat het glucosylceramide-gehalte verhoogt in dopamine-producerende neuronen die zijn gegroeid uit stamcellen van patiënten. De cellen hadden geen gemuteerde vormen van het GBA1-gen.
Ze ontdekten dat er zelfs zonder het gemuteerde gen een aanzienlijke opeenhoping van toxische alfa-synucleïne-clusters in de neuronen was.
Prof. Mazzulli suggereert dat dit aangeeft dat de omzetting van normaal alfa-synucleïne in zijn toxische vorm niet noodzakelijkerwijs afhankelijk was van "de aanwezigheid van het gemuteerde GBA1-eiwit, maar belangrijker nog van de verminderde activiteit en accumulatie van glucosylceramide."
Complexe alfa-synucleïne en giftige clusters
Bij nader onderzoek van de omzetting van alfa-synucleïne van zijn normale naar giftige vorm, ontdekte het team dat het niet alleen de eenvoudige vorm van alfa-synucleïne was - zoals eerder werd gedacht - die werd omgezet in een giftige cluster.
In plaats daarvan zette glucosylceramide de complexe vorm van alfa-synucleïne direct om in giftige clusters. "We waren verrast om te ontdekken dat toxische aggregatie plaatsvond door directe omzetting van het grote alfa-synucleïne-complex", legt prof. Mazzulli uit.
"We dachten," vervolgt hij, "[dat] het complex eerst zou moeten worden gedemonteerd voordat er giftige aggregaten gevormd worden, maar dat is niet wat onze gegevens aangaven."
Hij zegt dat medicijnen die zijn ontwikkeld voor de behandeling van de ziekte van Gaucher een manier kunnen zijn om dit mechanisme aan te pakken.
Deze bevindingen bieden ook een manier om te meten hoe goed medicijnen zouden kunnen presteren in proeven. Hoewel het doel van de behandeling van Parkinson is om alfa-synucleïne-clusters te verminderen, is het meten van niveaus van het toxische eiwit bij levende patiënten niet eenvoudig.
"Het is veel gemakkelijker om de effecten te meten van therapieën die glucosylceramide bij patiënten veranderen, aangezien het lipide direct kan worden gemeten uit gemakkelijk toegankelijke vloeistoffen, zoals bloed of hersenvocht."
Prof. Joseph Mazzulli
