Kanker: waarom drugstests moeten worden verbeterd
Onderzoekers blijven nieuwe medicijnen ontwikkelen om kanker te bestrijden, en hoewel sommige inderdaad effectief zijn, komen andere nooit hun belofte na. Een nieuwe studie legt nu uit waarom veel kankermedicijnen mogelijk niet werken zoals hun ontwikkelaars denken dat ze werken. Maar binnen het probleem ligt ook de oplossing.
Kanker treft miljoenen mensen over de hele wereld en in sommige gevallen reageert het niet op de therapievormen die artsen gewoonlijk voorschrijven.
Om deze reden blijven onderzoekers zoeken naar steeds effectievere medicijnen die kanker kunnen stoppen. Soms voldoen deze nieuwe therapieën aan de verwachtingen van hun ontwikkelaars, maar op andere momenten schieten ze tekort.
Terwijl de zoektocht naar verbeterde antikankermedicijnen voortduurt, heeft een nieuwe studie ontdekt dat veel van de nieuwe medicijnen die wel werken, zich vaak op andere mechanismen richten dan die waarvoor de wetenschappers ze bedoeld hadden.
Dit kan ook verklaren waarom veel nieuwe medicijnen niet werken.
De bevinding is afkomstig van een team van wetenschappers van het Cold Spring Harbor Laboratory in New York, die oorspronkelijk een ander probleem wilden bestuderen. Jason Sheltzer, Ph.D., en team wilden aanvankelijk de genen identificeren die verband hielden met lage overlevingskansen bij mensen die een kankerbehandeling kregen.
Maar dit werk bracht hen ertoe iets te vinden dat ze niet hadden verwacht: dat MELK, een eiwit dat voorheen in verband werd gebracht met kankergroei, de tumorprogressie niet beïnvloedt.
Omdat kankertumoren veel MELK bevatten, dachten onderzoekers dat kankercellen dit eiwit gebruikten om zich te vermenigvuldigen. Ze dachten dat door het stoppen van de MELK-productie, dit ook de tumorgroei zou vertragen.
Sheltzer en collega's ontdekten echter dat dit niet waar was. Toen ze gespecialiseerde gen-editing-technologie (CRISPR) gebruikten om de genen die codeerden voor de MELK-productie 'uit te schakelen', bleek dat dit geen invloed had op de kankercellen, die als voorheen bleven toenemen.
Als een therapeutisch doelwit waarvan onderzoekers dachten dat het zo veelbelovend was, niet werkte op de manier die wetenschappers hadden verwacht, zou dit dan ook kunnen gelden voor andere therapeutische doelwitten? "Het was mijn bedoeling om te onderzoeken of MELK een afwijking was", merkt Sheltzer op.
Valse premissen voor nieuwe medicijnen?
In de huidige studie - waarvan de resultaten in het tijdschrift verschijnen Science translationele geneeskunde - Sheltzer en collega's onderzochten of het beschreven "werkingsmechanisme" van 10 nieuwe medicijnen nauwkeurig weergeeft hoe de medicijnen werken.
Onderzoekers testten alle 10 geneesmiddelen in klinische onderzoeken, met de hulp van ongeveer 1.000 vrijwilligers, die allemaal een diagnose van kanker hadden gekregen.
"Het idee voor veel van deze medicijnen is dat ze de functie van een bepaald eiwit in kankercellen blokkeren", legt Sheltzer uit.
"En wat we hebben laten zien, is dat de meeste van deze medicijnen niet werken door de functie van het eiwit te blokkeren dat ze zouden blokkeren. Dus dat is wat ik bedoel als ik het heb over het werkingsmechanisme, ”vervolgt Sheltzer.
De onderzoeker suggereert ook dat "[i] n enig gevoel, dit een verhaal is van de technologie van deze generatie." De onderzoekers leggen uit dat voordat de technologie voor het bewerken van genen een wijdverbreid middel werd om de eiwitproductie te stoppen, wetenschappers een techniek gebruikten waarmee ze konden reageren op RNA-interferentie.
Dit is een biologisch proces waardoor RNA-moleculen helpen bij het reguleren van de productie van specifieke eiwitten. De onderzoekers leggen echter uit dat deze methode minder betrouwbaar kan zijn dan het gebruik van CRISPR-technologie. Bovendien zou het de productie van andere eiwitten kunnen stoppen dan oorspronkelijk de bedoeling was.
Dus ging het team verder met het testen van de nauwkeurigheid van het werkingsmechanisme van de medicijnen door CRISPR te gebruiken. In een experiment concentreerden ze zich op een geneesmiddel dat werd getest en dat bedoeld is om de productie van een eiwit genaamd "PBK" te remmen.
Het resultaat? "Het blijkt dat deze interactie met PBK niets te maken heeft met hoe het daadwerkelijk kankercellen doodt", zegt Sheltzer.
Het echte werkingsmechanisme vinden
De volgende stap was om erachter te komen wat het werkelijke werkingsmechanisme van het medicijn was. Om dit te doen, namen de onderzoekers enkele kankercellen en stelden ze in hoge concentraties bloot aan het zogenaamd op PBK gerichte medicijn. Vervolgens lieten ze de cellen zich aanpassen en resistentie tegen dat medicijn ontwikkelen.
“Kankers zijn genomisch zeer instabiel. Vanwege deze inherente instabiliteit is elke kankercel in een schaal anders dan de cel ernaast. Een kankercel die willekeurig een genetische verandering verwerft die de effectiviteit van een medicijn blokkeert, zal slagen waar de anderen worden gedood ”, legt Sheltzer uit.
“Daar kunnen we van profiteren. Door die genetische verandering te identificeren, kunnen we [ook] vaststellen hoe het medicijn kanker doodt ”, vervolgt hij.
De onderzoekers ontdekten dat de kankercellen die ze gebruikten hun resistentie tegen het medicijn ontwikkelden door een mutatie te ontwikkelen in een gen dat een ander eiwit produceert: CDK11.
Door de mutaties kon het medicijn de productie van het eiwit niet verstoren. Dit suggereerde dat in plaats van PBK, CDK11 het echte doelwit zou kunnen zijn van het geneesmiddel dat wordt getest.
"Veel medicijnen die worden getest bij menselijke kankerpatiënten, helpen tragisch genoeg niet om kankerpatiënten te helpen", merkt Sheltzer op. Hij voegt eraan toe dat als wetenschappers de manier veranderen waarop ze preklinische tests uitvoeren, ze een nauwkeuriger begrip kunnen krijgen van hoe medicijnen werken en wie ze waarschijnlijk zullen helpen.
“Als dit soort bewijs routinematig zou worden verzameld voordat geneesmiddelen aan klinische proeven begonnen, zouden we misschien beter kunnen werken door patiënten toe te wijzen aan therapieën die waarschijnlijk enig voordeel opleveren. Met deze kennis denk ik dat we de belofte van precisiegeneeskunde beter kunnen waarmaken. "
Jason Sheltzer, Ph.D.
