Agressieve hersenkanker: waarom faalt immunotherapie?
Nieuw onderzoek dat nu in het tijdschrift verschijnt Nature Medicine onderzochte glioblastoomtumoren, en de resultaten brengen wetenschappers dichter bij het begrijpen waarom deze vorm van hersenkanker niet zo goed reageert op immunotherapie als andere kankers.
Immuuntherapie is een behandelingstype dat tot doel heeft het immuunsysteem te versterken in de strijd tegen kanker.
De therapie is zeer succesvol gebleken tegen verschillende agressieve kankers, zoals triple-negatieve borstkanker.
Immunotherapie helpt echter eigenlijk minder dan 1 op de 10 mensen met glioblastoom.
Dit is een vorm van hersenkanker met een mediane vooruitzichten van slechts 15–18 maanden.
Dus waarom werkt immunotherapie niet zo effectief bij deze tumoren? Een team van wetenschappers onder leiding van Raul Rabadan, Ph.D. - een professor in systeembiologie en biomedische informatica aan de Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons in New York City, NY - ging op onderzoek uit.
De rol van het PD-1-eiwit bij kanker
Zoals de wetenschappers uitleggen, blokkeert kanker soms de activiteit van het immuunsysteem door een eiwit genaamd PD-1 te beïnvloeden.
PD-1 is aanwezig op immuuncellen die T-cellen worden genoemd. Daar helpt het ervoor te zorgen dat het immuunsysteem zijn reactie niet overdrijft wanneer het op bedreigingen reageert. Wanneer PD-1 zich bindt aan een ander eiwit genaamd PD-L1, wordt voorkomen dat T-cellen andere cellen aanvallen, inclusief tumorcellen.
Sommige immunotherapie-medicijnen werken dus door PD-1 te blokkeren, dat "de remmen op het immuunsysteem loslaat" en de T-cellen los laat lopen en kankercellen doodt.
PD-1-remmers zijn succesvol bij de meeste soorten kanker, dus prof. Rabadan en collega's vroegen zich af welk effect deze medicijnen zouden hebben bij glioblastoom. Ze bestudeerden de micro-omgeving van de tumor - dat wil zeggen, de cellen die de groei van de tumor in stand houden - bij 66 mensen met glioblastoom.
De onderzoekers onderzochten de micro-omgeving van de tumor zowel voor als na het behandelen van de tumoren met de PD-1-remmers nivolumab of pembrolizumab.
Van de 66 gevallen van glioblastoom reageerden er 17 op immunotherapie gedurende een periode van ten minste 6 maanden.
De reactie van een persoon op de behandeling voorspellen
De genomische en transcriptomische analyses van de onderzoekers toonden aan dat de rest van die tumoren significant meer mutaties hadden in een gen genaamd PTEN, dat normaal gesproken codeert voor een enzym dat fungeert als een tumoronderdrukker.
Ook vonden prof. Rabadan en zijn collega's dat het hogere aantal PTEN mutaties verhoogden het aantal macrofagen. Dit zijn immuuncellen die normaal gesproken bacteriën, virussen en andere micro-organismen 'eten'.
Macrofagen spoelen ook dode cellen en celafval weg en stimuleren de activiteit van andere immuuncellen.
Bij glioblastoom veroorzaakten macrofagen groeifactoren, die de groei en verspreiding van kankercellen stimuleerden. Uit de analyse bleek ook dat kankercellen in glioblastoomtumoren erg dicht op elkaar waren gepakt, waardoor het voor immuuncellen moeilijker zou kunnen worden om de tumor binnen te dringen en te vernietigen.
Aan de andere kant hadden tumoren die op de behandeling reageerden, meer genetische veranderingen in de MAPK-signaalroute, wat de sleutel is voor het reguleren van de cellulaire functie.
Studeer co-auteur Dr.Fabio M.Iwamoto - een neuro-oncoloog en assistent-professor neurologie aan de Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons - geeft commentaar op de bevindingen en zegt:
"Deze mutaties traden op voordat patiënten werden behandeld met PD-1-remmers, dus testen op de mutaties kan een betrouwbare manier bieden om te voorspellen welke patiënten waarschijnlijk zullen reageren op immunotherapie."
De auteurs van het onderzoek suggereren ook dat glioblastoomtumoren met MAPK-mutaties mogelijk beter reageren op een gecombineerde behandeling van PD-1-remmers en op MAPK gerichte geneesmiddelen. Een dergelijke therapeutische benadering moet echter nog verder worden getest.
Prof. Rabadan stelt: `` We staan nog aan het begin van het begrijpen van immunotherapie voor kanker, vooral bij glioblastoom. ''
“Maar onze studie toont aan dat we wellicht kunnen voorspellen welke glioblastoompatiënten baat zouden kunnen hebben bij deze therapie. We hebben ook nieuwe behandelingsdoelen geïdentificeerd die de immunotherapie voor alle glioblastoompatiënten zouden kunnen verbeteren. "
