Door dit enzym uit te schakelen, werd prediabetes bij muizen omgekeerd
Een subtiele aanpak van de ceramide-chemie van het lichaam zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van veilige nieuwe behandelingen voor diabetes type 2, hartaandoeningen en andere metabolische aandoeningen.
Dit was de suggestie die wetenschappers deden nadat ze ontdekten dat ze prediabetes bij muizen met obesitas konden omkeren door een enzym uit te schakelen dat verantwoordelijk is voor de laatste stap van de ceramideproductie.
Deactivering van het enzym, dihydroceramide desaturase 1 (DES1) genaamd, verlaagde niveaus van ceramide in het lichaam, noteren ze in een recente Wetenschap papier over hun werk.
Door DES1 uit te schakelen, werd ook voorkomen dat muizen op een vetrijk dieet leververvetting en insulineresistentie ontwikkelden. Deze twee aandoeningen zijn de belangrijkste risicofactoren voor hartaandoeningen en diabetes.
DES1 regelt de omzetting van dihydroceramide in ceramide met een kleine chemische verschuiving van twee waterstofatomen. Deze subtiele wijziging voegt effectief een "dubbele binding in de ruggengraat" van het lipidemolecuul toe.
Eerdere onderzoeken hadden al gesuggereerd dat het verlagen van de ceramideniveaus mogelijk metabolische ziekten en diabetes zou kunnen omkeren. De methoden die ze gebruikten, zouden echter tot ernstige bijwerkingen leiden.
‘Ceramiden als het volgende cholesterol’
De nieuwe studie brengt het onderzoek in een meer veelbelovende therapeutische richting. Het suggereert dat het mogelijk zou zijn om het ceramidegehalte op een veilige manier te verlagen met een kleine, goed getimede aanpassing aan het proces van ceramideproductie.
"Ons werk", zegt co-senior studie auteur Prof. Scott A. Summers, afdelingsvoorzitter Voeding en Integratieve Fysiologie aan de Universiteit van Utah in Salt Lake City, "toont aan dat ceramiden een invloedrijke rol spelen bij de metabole gezondheid."
"We beschouwen ceramiden als de volgende cholesterol", voegt hij eraan toe.
Wetenschappers ontdekken nog steeds hoe het verlagen van de ceramiden het lichaam beïnvloedt. Er zijn echter aanwijzingen, zo stelt prof. Summers, voor een verband tussen ceramiden en stofwisselingsziekten.
Hij zegt dat sommige artsen al testen van ceramideniveaus uitvoeren als een manier om het risico van mensen op hartaandoeningen te beoordelen.
"Ceramiden dragen bij aan de lipotoxiciteit die ten grondslag ligt aan diabetes, hepatische steatose [leververvetting] en hartaandoeningen", merken de auteurs van de nieuwe studie op.
Als ceramiden een oorzaak van ziekte kunnen zijn, welk doel dienen ze dan in het lichaam? De onderzoekers onderzochten deze vraag door de impact van ceramide op het metabolisme te beoordelen.
Ceramide voors en tegens
In een onderzoek uit 2013 naar DES1 en ceramiden bespraken prof. Summers en zijn co-auteurs hoe obesitas het risico op metabole ziekten kan verhogen en hoe ceramiden bijdragen.
De theorie is dat bij mensen met obesitas de lichaamsweefsels een overvloed aan lipiden ontvangen die ze niet kunnen opslaan, en dit leidt tot een opeenhoping van "van vet afkomstige moleculen die de weefselfunctie aantasten".
Prof. Summers en zijn collega's ontdekten dat ceramiden een aantal processen in gang zetten die de vetopslag in cellen vergroten. Bovendien verstoren ze het vermogen van cellen om energie uit suiker of glucose te halen.
De lipiden vertragen ook de verwerking van vetzuren. Ze doen dit op twee manieren: door de lever meer vetzuren op te laten slaan, en door de vetverbranding in weefsels te verminderen.
Ceramiden hebben ook andere functies. Een daarvan is om celwanden te versterken.
Prof. Summers suggereert daarom dat, omdat het verhogen van de vetopslag de ceramideniveaus verhoogt, het lijkt alsof ceramiden een rol spelen bij het beschermen van cellen tegen scheuren in tijden van overvloed, wanneer het lichaam zijn vetreserves verhoogt.
In het geval van obesitas lijkt ceramide echter de rol van een toxisch lipide op zich te nemen.
Zwaarlijvige muizen hadden een verbeterde metabolische gezondheid
In de recente studie verlaagden de onderzoekers de ceramideniveaus bij muizen door de laatste stap van de ceramidesynthese af te sluiten. Om dit te bereiken, hebben ze muizen genetisch gemanipuleerd waarin ze het gen voor DES1 bij volwassen dieren konden uitschakelen.
Ze ontwikkelden twee manieren om DES1 uit te schakelen: globaal en selectief. Bij de globale benadering legden ze DES1 in het hele lichaam het zwijgen op. Bij de selectieve benadering schakelden ze het enzym uit op selectieve locaties, zoals in de lever of vetcellen.
Toen ze DES1 uitschakelden om ceramiden te verlagen bij extreem zwaarlijvige muizen met insulineresistentie en leververvetting, ontdekten ze dat beide benaderingen werkten. De metabolische gezondheid van de dieren verbeterde, ook al bleven ze zwaarlijvig.
Hun levers raakten vet kwijt en hun insuline- en glucosereacties waren net zo scherp als die van gezonde, magere muizen. Na 2 maanden observatie bleven de dieren in goede gezondheid.
Prof. Summers legt uit dat hoewel de muizen geen gewicht verloren, hun lichaam de manier waarop ze voedingsstoffen verwerkten, had veranderd.
In een andere reeks experimenten ontdekte het team dat het verlagen van het ceramidegehalte voordat de muizen op een vetrijk dieet werden geplaatst, de dieren ervan weerhield om aan te komen en insulineresistentie te ontwikkelen.
"We hebben een potentiële therapeutische strategie geïdentificeerd die opmerkelijk effectief is en onderstreept hoe complexe biologische systemen diep kunnen worden beïnvloed door een subtiele verandering in de chemie."
Prof. Scott A. Summers
