Atherosclerose: onderzoek onthult nieuw mechanisme en therapeutisch doelwit
Nieuw onderzoek biedt nieuwe inzichten in hoe een type immuuncel de vetophopingen, of plaques, die zich tijdens atherosclerose in slagaders vormen, kan destabiliseren.
Atherosclerose is een aanhoudende, inflammatoire aandoening waarbij plaques zich ophopen in slagaders, waardoor ze vernauwen en de bloedstroom beperken.
Wanneer een atherosclerotische plaque barst of breekt, kan dit een hartaanval of beroerte veroorzaken.
Neutrofielen zijn een overvloedig type leukocyten (witte bloedcellen) die zich verdedigen tegen infectie door microben aan te vallen. Ze vervullen ook "vele rollen bij ontstekingen".
De nieuwe internationale studie onthult dat neutrofielen atherosclerose kunnen verergeren door een voorheen onbekend type celdood teweeg te brengen dat arteriële plaques destabiliseert.
Een recent Natuur artikel beschrijft hoe neutrofielen een reeks moleculaire gebeurtenissen kunnen induceren die ook de gladde spiercellen doden die helpen de plaques in de slagaderwand vast te houden.
"Elke ontstekingsreactie", zegt co-corresponderende studie auteur prof. Oliver Söhnlein, van het Instituut voor Cardiovasculaire Preventie aan de Ludwig Maximilian Universiteit (LMU) van München in Duitsland, "resulteert in enige bijkomende schade, omdat neutrofielen ook gezonde cellen aanvallen. "
Hij en zijn collega's hebben ook een "op maat gemaakt peptide" ontworpen en gemaakt dat mogelijk het celdoodproces kan aanvallen en blokkeren.
Atherosclerose en de gevolgen ervan
Slagaders zijn vaten die het hart en andere delen van het lichaam voorzien van zuurstof- en voedingsrijk bloed, dat cellen nodig hebben om te functioneren en te leven.
Atherosclerose ontstaat wanneer verschillende materialen, zoals cholesterol, vet en celafval, zich afzetten in het weefsel langs de slagaders. De afzettingen of plaques bouwen zich langzaam op in de loop van de tijd, waardoor de slagaders smaller worden en verharden.
Wanneer slagaders vernauwen, belemmeren ze de bloedstroom en beperken ze de toevoer van zuurstof en voedingsstoffen naar cellen. Afhankelijk van waar het voorkomt, kan de beperkte bloedstroom leiden tot hartaandoeningen, angina pectoris, halsslagaderziekte, perifere aderziekte en chronische nierziekte.
De plaques zelf zijn ook een risico. Ze kunnen scheuren of stukjes afbreken, waardoor blokkades ontstaan. Bovendien kunnen blokkades ontstaan door bloedstolsels die aan de binnenwanden van vernauwde slagaders blijven plakken.
Als de blokkering zich in een slagader bevindt die bloed naar de hersenen of het hart voert, kan dit leiden tot een beroerte of een hartaanval. Blokkades in slagaders die de benen voeden, kunnen leiden tot weefselsterfte of gangreen.
Volgens statistieken die de American Heart Association online publiceert, waren cardiovasculaire aandoeningen, zoals een hartaanval en beroerte, de belangrijkste oorzaak van 840.678 sterfgevallen in 2016 in de Verenigde Staten.
Neutrofielen helpen plaques onstabiel te worden
Een ander kenmerk van atherosclerose is dat het signalen triggert die het immuunsysteem ertoe aanzetten neutrofielen en andere immuuncellen door de bloedbaan naar de plaques te sturen.
Wanneer ze een plaqueplaats bereiken, glijden de immuuncellen tussen de endotheelweefselcellen van de slagaderwand. Tegelijkertijd geven ze chemicaliën af die het immuunsysteem een signaal geven om nog meer immuuncellen te sturen.
Dit kan een cyclus opzetten die de aanvankelijke ontstekingsreactie verandert in een aanhoudende of chronische ontsteking. Als de ontsteking eenmaal chronisch wordt, neemt het risico toe dat de tandplak groeit, scheurt en een verstopping veroorzaakt.
Met behulp van muismodellen van atherosclerose om te onderzoeken wat er op celniveau gebeurt, ontdekten de onderzoekers dat neutrofielen een bijzonder destructieve rol kunnen spelen bij het destabiliseren van plaques.
"Ze binden zich aan de gladde spiercellen die onder de vaatwand liggen en worden geactiveerd", legt prof. Söhnlein uit.
Eenmaal actief, geven de neutrofielen "chromosomaal DNA en de bijbehorende histonen af, die zeer geladen en [giftig voor cellen] zijn", vervolgt hij en voegt eraan toe: "Vrije histonen doden nabijgelegen cellen - in het geval van atherosclerose, gladde spiercellen."
Histonen zijn eiwitten die helpen om DNA stevig in chromosomen te verpakken.
Peptide kan giftige histonen blokkeren
De histonen doden de gladde spiercellen door poriën in hun wanden te laten vormen. Hierdoor kunnen extracellulaire vloeistoffen door de poriën in de cellen sijpelen, waardoor ze barsten.
Omdat gladde spiercellen helpen de plaques in de slagaderwand vast te houden, zorgt hun vernietiging ervoor dat de vetafzettingen onstabiel worden en sneller scheuren en breken.
In een ander deel van de studie gebruikte het team moleculaire modellering om een klein eiwitmolecuul of peptide te ontwerpen dat het toxische effect van de vrije histonen zou kunnen blokkeren.
De auteurs suggereren dat het "histon-remmende peptide" de histonen zou kunnen verstoren door zich eraan te binden, zodat ze geen poriën in de celmembranen kunnen creëren.
Prof. Söhnlein zegt dat het synthetische peptide een soortgelijk effect zou kunnen hebben op andere aandoeningen waarbij chronische ontsteking betrokken is, zoals chronische darmontsteking en artritis.
Hij en zijn co-auteurs concluderen:
"Onze gegevens identificeren een vorm van celdood die wordt aangetroffen in de kern van chronische vasculaire aandoeningen die wordt veroorzaakt door leukocyten en die therapeutisch kan worden gericht."
