Alzheimer: hoe groeien tau-klitten?
Nieuw onderzoek in de Journal of Biological Chemistry breekt het proces af waardoor tau-klitten zo lang groeien als ze doen. De bevindingen kunnen leiden tot nieuwe therapieën die gericht zijn op de vorming van tau-aggregaten bij de ziekte van Alzheimer.
Een van de kenmerken van de ziekte van Alzheimer zijn de zogenaamde tau-klitten. Tau is een eiwit dat zich in de axonen van de zenuwcellen bevindt.
Meer specifiek helpt tau bij het vormen van microtubuli - essentiële structuren die voedingsstoffen binnen zenuwcellen transporteren.
In gezonde hersenen helpt het tau-eiwit deze microtubuli recht en sterk te blijven. Maar bij de ziekte van Alzheimer stort tau ineen tot aggregaten die tangles worden genoemd. Wanneer dit gebeurt, kunnen de microtubuli het transport van voedingsstoffen en andere essentiële stoffen in de zenuwcellen niet langer ondersteunen, wat uiteindelijk leidt tot celdood.
Hoe giftig en schadelijk deze tau-klitten kunnen zijn en hoe ver ze zich kunnen verspreiden, hangt af van hun lengte. Tot nu toe wisten wetenschappers echter niet waarom sommige tau-klitten langer zijn dan andere bij de ziekte van Alzheimer, of hoe deze aggregaten überhaupt zo lang groeien.
Maar nu hebben wetenschappers van de Ohio State University in Columbus een wiskundig model bedacht dat hen heeft geholpen uit te leggen welke biologische processen achter de vorming van tau-klitten schuilgaan.
Het nieuwe onderzoek, uitgevoerd door Carol Huseby, Jeff Kuret en Ralf Bundschuh, legt uit hoe de klitten groeien en verschillende lengtes bereiken.
Hoe tau-fibrillen langwerpig worden
Huseby en collega's begonnen met een basismodel in twee stappen van tau-aggregatie. Stap één bestaat uit twee tau-eiwitten die langzaam aan elkaar binden, en stap twee omvat extra tau-moleculen die zich aan de twee eiwitten hechten.
De onderzoekers breidden dit basismodel uit met aanvullende manieren waarop tau-fibrillen zich gedragen. Wetenschappers hebben fibrillen eerder beschreven als 'de klitten ontward'.
Het gewijzigde model voorspelde dat het tau-eiwit zou uiteenvallen in verschillende korte fibrillen. De onderzoekers wisten echter dat onder de microscoop tau-klitten lange fibrillen onthullen, geen korte.
Dus in een poging om de discrepantie tussen wat het model voorspelde en de microscopische realiteit te verklaren, vroegen de onderzoekers zich af of kortere fibrillen zich samenvoegden om lange fibrillen te vormen, op een vergelijkbare manier als haarextensies.
Verdere experimenten waarbij de wetenschappers tau-fibrillen met fluorescerende kleuren labelden, onthulden dat lange fibrillen inderdaad waren gemaakt van kortere, verschillend gekleurde fibrillen die aan de uiteinden waren samengevoegd.
Voor zover de auteurs weten, tonen deze bevindingen voor het eerst aan dat tau-fibrillen in omvang kunnen groeien door meer dan slechts één eiwit tegelijk toe te voegen. In plaats daarvan kunnen kortere fibrillen aan elkaar hechten, waardoor een fibril sneller wordt verlengd.
Co-auteur van het onderzoek Kuret legt uit dat de bevindingen licht kunnen werpen op hoe tau-klitten - en impliciet de ziekte zelf - zich van de ene cel naar de andere kunnen verspreiden. Als een lange vezel eenmaal "in kleine stukjes is gebroken, kunnen die diffunderen, waardoor ze gemakkelijker van cel naar cel kunnen bewegen", zegt hij.
Bovendien, zeggen de onderzoekers, helpen de bevindingen verduidelijken hoe tau-fibrillen kunnen uitgroeien tot honderden nanometers lang. Dergelijke kennis kan ook leiden tot een nieuwe klasse medicijnen, die de aggregatie van tau kunnen tegenhouden.
In de toekomst zijn de wetenschappers van plan hun model aan te passen om rekening te houden met de vele nuances die het tau-eiwit zo complex maken. In deze reeks experimenten werd bijvoorbeeld slechts één type tau gebruikt, maar er zijn zes isovormen van het eiwit. Ook kunnen chemische processen, zoals fosforylering, de structuur van het eiwit verder veranderen.
