'Te veel' hersencalcium kan Parkinson veroorzaken
Inzichten uit een nieuwe studie - door de Universiteit van Cambridge in het Verenigd Koninkrijk - over de rol van calcium in de signaalmechanismen van hersencellen brengen ons dichter bij het begrijpen van de oorzaken van de ziekte van Parkinson.
De aanwezigheid van giftige eiwitafzettingen, of Lewy-lichaampjes, in hersencellen is een erkend kenmerk van de ziekte van Parkinson.
De afzettingen bevatten clusters van alfa-synucleïne en andere eiwitten die in de verkeerde vorm zijn gevouwen.
De nieuwe studie - nu gepubliceerd in het tijdschrift Nature Communications - laat zien dat calcium de manier beïnvloedt waarop alfa-synucleïne zich bindt aan synaptische blaasjes.
Synaptische blaasjes zijn kleine compartimenten in zenuwuiteinden die de neurotransmitters of chemische boodschappers bevatten die signalen tussen hersencellen transporteren.
"Er is een goed evenwicht", merkt co-eerste auteur Dr. Amberley Stephens op, een postdoctoraal onderzoeker in moleculaire neurowetenschappen aan de Universiteit van Cambridge, "van calcium en alfa-synucleïne in de cel, en wanneer er te veel van één of de andere, de balans wordt omgeslagen en de aggregatie begint, wat leidt tot de ziekte van Parkinson. "
Normaal versus abnormaal alfa-synucleïne
Wereldwijd leven meer dan 10 miljoen mensen met de ziekte van Parkinson, waaronder ongeveer 1 miljoen in de Verenigde Staten. Bij de ziekte van Parkinson is er een geleidelijke vernietiging van hersencellen die een neurotransmitter produceren, dopamine genaamd, die belangrijk is voor het beheersen van bewegingen.
Daarom zullen naarmate de ziekte voortschrijdt de symptomen verslechteren, zoals traagheid van beweging, stijfheid, tremor en verminderde coördinatie en evenwicht.
Meer recente onderzoeken hebben aangetoond dat Parkinson ook hersencellen aantast die geen dopamine produceren, wat zou kunnen verklaren waarom sommige symptomen niet bewegingsgerelateerd zijn.
Hoewel abnormale clusters van alfa-synucleïne - een klein eiwit dat slechts 140 aminozuren bevat - een belangrijk element is van de Lewy-lichaampjes die aanwezig zijn bij de ziekte van Parkinson, lijkt de normale vorm ervan noodzakelijk te zijn voor een aantal hersencelfuncties.
Afgezien van de wetenschap dat het eiwit op de een of andere manier interageert met synaptische blaasjes om te zorgen voor een soepel transport van moleculen door de synaps - of de opening tussen het zenuwuiteinde en de volgende cel - weten we weinig over het onderliggende mechanisme.
Alfa-synucleïne werkt ‘als een calciumsensor’
"Alfa-synucleïne", merkt senior studie auteur Dr. Gabriele Kaminski Schierle van de afdeling Chemische Technologie en Biotechnologie aan de Universiteit van Cambridge op, "is een heel klein eiwit met heel weinig structuur en het moet een wisselwerking hebben met andere eiwitten of structuren om functioneel te worden, waardoor het moeilijk is om te studeren. "
Vooruitgang in microscooptechnologie betekent dat onderzoekers nu kunnen observeren wat er in cellen gebeurt.
Dr. Kaminski Schierle en collega's gebruikten "superresolutie microscopie" en "geïsoleerde synaptische blaasjes" om het gedetailleerde gedrag van alfa-synucleïne te onderzoeken.
Ze ontdekten dat wanneer het calciumniveau in de cel stijgt, alfa-synucleïne zich op meer dan één punt aan blaasjes bindt, waardoor de blaasjes gaan clusteren.
"Wij denken", legt co-eerste auteur dr. Janin Lautenschläger uit, ook van de afdeling Chemische Technologie en Biotechnologie, "dat alfa-synucleïne bijna een calciumsensor is."
"In aanwezigheid van calcium," vervolgt ze, "verandert het zijn structuur en hoe het reageert op zijn omgeving, wat waarschijnlijk erg belangrijk is voor zijn normale functie."
Een delicaat evenwicht
De auteurs stellen voor dat de abnormale clusters van alfa-synucleïne zich vormen wanneer het delicate evenwicht tussen het eiwit en calcium wordt verstoord. Ze suggereren een aantal dingen die een dergelijke onbalans kunnen veroorzaken, zoals:
- leeftijdsgebonden vertraging van de eliminatie van overtollig eiwit
- verdubbeling van de productie van alfa-synucleïne door genduplicatie
- hogere calciumgehaltes in hersencellen die kwetsbaar zijn voor Parkinson
- onvermogen om calcium effectief te bufferen in Parkinson-gevoelige cellen
Een meer gedetailleerd begrip van hoe alfa-synucleïne zich gedraagt bij zowel gezondheid als ziekte, zou moeten leiden tot de broodnodige nieuwe geneesmiddelen voor de ziekte van Parkinson, concluderen de auteurs.
Ze merken ook op dat een medicijn dat het calciumkanaal bij hartaandoeningen blokkeert, "een waardevolle kandidaat zou kunnen blijken te zijn om tegen [de ziekte van Parkinson] in te werken door de intracellulaire calciumbelasting te verlagen".
"Dit is de eerste keer dat we hebben gezien dat calcium de manier beïnvloedt waarop alfa-synucleïne interageert met synaptische blaasjes."
Dr. Janin Lautenschläger
