Het richten van één enzym kan kanker, diabetes en obesitas behandelen
Het blootleggen van de moleculaire acrobatiek van een sleutelcelenzym zou kunnen leiden tot nieuwe behandelingen voor kanker en stofwisselingsziekten zoals obesitas en diabetes.
Het celenzym heet PI3KC2A, en hoewel wetenschappers wisten dat het veel cruciale celfuncties controleerde, bleven ze onzeker over de gedetailleerde structurele mechanismen.
Wat ze wel wisten, was dat het enzym regelt wat er op celmembranen gebeurt als ze signalen van buitenaf ontvangen.
Ze wisten ook dat het bepaalt hoe de signalen vitale processen in de cel beïnvloeden.
Deze processen regelen onder meer hoe cellen groeien, delen en differentiëren.
Nu, een nieuw artikel dat in het tijdschrift voorkomt Moleculaire cel beschrijft voor het eerst hoe het celenzym verandert van een inactieve toestand in de cel naar een actieve toestand in het celmembraan.
De onderzoekers van het Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlijn, Duitsland, doen samen met collega's van de Universiteit van Genève in Zwitserland al enige tijd onderzoek naar PI3KC2A.
Hun nieuwe werk onthult voorheen onbekende feiten over een cruciaal celmechanisme dat 'receptoropname' wordt genoemd. Verstoringen van processen waarbij dit mechanisme betrokken is, zijn betrokken bij ziekten zoals kanker, diabetes en andere stofwisselingsstoornissen.
Een van de senior auteurs van het onderzoek, prof. Volker Haucke van de FMP, zegt dat hun bevindingen "een direct doelwit kunnen zijn voor therapieën."
Celmembranen zijn dynamische systemen
Celmembranen doen veel meer dan de celinhoud bij elkaar houden. Als dat alles was wat ze deden, zouden het niet meer zijn dan inerte huiden; maar bij nadere beschouwing blijkt dat het dynamische systemen zijn die de doorgang van chemicaliën in en uit de cel strikt controleren.
De structuur van een celmembraan is beschreven als een "zee van lipiden" die drijvende clusters van eiwitten bevat die de "selectieve permeabiliteit" van het membraan regelen.
Lipiden, die vetachtige moleculen zijn, zijn ook actief in het permeabiliteitsproces. Ze functioneren als "moleculaire schakelaars" voor cascades van chemische signalen die in cellen worden ingeschakeld. Veel van deze cascades controleren essentiële functies zoals celgroei, deling en differentiatie.
Enzymen zoals PI3KC2A spelen een rol bij de productie van de lipiden die fungeren als moleculaire schakelaars. Daarom zou het vinden van manieren om hen te richten kunnen leiden tot medicijnen die kunnen ingrijpen in deze processen.
Celdifferentiatie is bijvoorbeeld cruciaal voor de vorming van nieuwe bloedvaten, of angiogenese, een belangrijke stap in tumorgroei.
Receptor opname
In eerder werk hadden de wetenschappers al veel ontdekt over de structurele en celbiologie van de processen waarbij PI3KC2A betrokken is, inclusief zijn rol in de opname van receptoren.
Ze hadden bijvoorbeeld vastgesteld dat liganden, of externe chemische signalen, van buiten de cel het enzym stimuleren door zich te binden aan oppervlakte-eiwitten die receptoren worden genoemd. Dergelijke liganden omvatten insuline en groeifactoren die signaalcascades in cellen veroorzaken.
Eenmaal geactiveerd, maakt PI3KC2A een proces mogelijk dat endocytose wordt genoemd, waarbij zakjes, of blaasjes, de "ligandgebonden receptoren" naar het binnenste van de cel brengen.
Eenmaal in de cel activeren de ligandgebonden receptoren de signaalcascades die cruciale celfuncties regelen.
De nieuwe studie is belangrijk omdat het de gedetailleerde veranderingen onthult die PI3KC2A bij elke stap van dit proces ondergaat.
Actief enzym 'ontvouwt zijn armen'
Prof. Haucke legt uit dat een van de dingen die ze ontdekten, is dat wanneer het celenzym, of kinase, inactief is en in de cel rust, het 'opgerold' lijkt alsof het zijn ‘armen’ om zichzelf heeft gewikkeld. '
Hij en zijn collega's ontdekten ook dat het enzym pas actief wordt als twee componenten van het celmembraan zich op hetzelfde moment op dezelfde plek bevinden.
"Wanneer dit gebeurt", zegt hij, "ontvouwt de kinase zijn‘ armen ’en elke‘ arm ’bindt zich aan een van de twee componenten.”
Een paar seconden daarna begint het proces. Het enzym begint veel lipidesignaleringsmoleculen te maken die vervolgens de "opname van geactiveerde signaalreceptoren" in het binnenste van de cel triggeren. Op hun beurt zetten ze de cascades op gang die de celgroei, -deling en -differentiatie reguleren.
Het team is nu van plan om kandidaat-moleculen te identificeren voor medicijnontwikkelaars om verder te gaan.
"Voor het eerst hebben we grip op een mechanisme dat ons uiteindelijk in staat zou kunnen stellen om PI3KC2A lipidekinase-activiteit te veranderen."
Prof. Volker Haucke
