Wetenschappers hebben misschien de 'beste tijd' gevonden om chemodrugs toe te dienen
Het beste moment van de dag om het chemotherapie-medicijn cisplatine aan mensen met kanker te geven, zou kunnen zijn wanneer hun gezonde weefsel bezig is met het herstellen van beschadigd DNA, volgens nieuw onderzoek naar biologische klokken en DNA-reparatie.
De studie, nu gepubliceerd in PNAS, is de eerste die het DNA-herstel in het volledige genoom van een zoogdier in kaart brengt in de 24 uur na behandeling met cisplatine.
De onderzoekers achter de studie brachten DNA-reparatie in een muisgenoom in kaart en identificeerden specifieke genen en timings.
"We ontdekten", legt senior studie-auteur Aziz Sancar, die hoogleraar biochemie en biofysica is aan de Universiteit van North Carolina in Chapel Hill, "[dat] er bijna 2000 genen zijn, waarvan verschillende delen op verschillende tijdstippen worden gerepareerd. van de dag, afhankelijk van het gen. "
Voor een muis lijkt het erop dat de drukste tijd voor DNA-reparatie in gezond weefsel vóór zonsopgang en vóór zonsondergang is.
DNA-reparatie en biologische klokken
Prof.Sancar - die de Nobelprijs voor scheikunde in 2015 won voor zijn werk aan de "mechanistische studies van DNA-reparatie" - denkt dat we kankerbehandelingen kunnen verbeteren door beter te begrijpen hoe DNA-reparatie en biologische klokken samenwerken "door het hele genoom en in verschillende orgels. "
Alle organismen hebben biologische klokken in de vorm van specifieke eiwitten in elke cel van bijna elk orgaan en weefsel.
De genen die coderen voor biologische klokeiwitten en deze controleren, zijn vergelijkbaar in een breed scala van soorten - van schimmels tot fruitvliegjes en muizen tot mensen.
Ze reguleren alle biologische processen die een ruwweg 24-uurs dagelijks patroon of circadiaans ritme volgen, en ze zijn cruciaal voor het gezond functioneren van organen en weefsels.
Op dit moment weten we echter weinig over de wisselwerking tussen biologische klokgenen en andere moleculaire processen, zoals DNA-reparatie, dat voortdurend in het lichaam plaatsvindt terwijl het zichzelf verdedigt tegen DNA-schade - zoals veroorzaakt door ultraviolet licht. .
Cisplatine en chronotherapie
Cisplatine is een geneesmiddel voor chemotherapie dat veel wordt gebruikt bij de behandeling van veel kankers, waaronder eierstokkanker, longkanker, blaaskanker, zaadbalkanker en hoofd-halskanker. Het doodt kankercellen door DNA te beschadigen, DNA-reparatie te verstoren en ervoor te zorgen dat de cellen zelfmoord plegen.
Helaas wordt het nut van het medicijn beperkt door ernstige bijwerkingen - in het bijzonder is het giftig voor de lever, de nieren, de hersenen en de rest van het zenuwstelsel.
Onderzoekers zijn op zoek naar manieren om de bijwerkingen van cisplatinebehandeling te verminderen. Een relatief nieuw veld dat dit doel nastreeft, is chronotherapie, een benadering waarbij medicijnen worden gegeven op een tijdstip dat past bij de biologische klok.
Studies hebben gesuggereerd dat chronotherapie effectief zou kunnen zijn voor de behandeling van onder andere epilepsie, brandend maagzuur en astma.
Chronotherapie voor geneesmiddelen tegen kanker is al het onderwerp geweest van verschillende onderzoeken. Deze hebben geprobeerd de beste tijd van de dag vast te stellen waarop het medicijn maximale antikankereffecten en minimale bijwerkingen heeft.
Tot dusver zijn de resultaten van dergelijke "chronochemotherapie" -studies teleurstellend. Maar prof. Sancar gelooft dat de fout zou kunnen liggen in het feit dat deze onderzoeken een 'empirische' benadering hebben gevolgd, waarbij artsen de medicijnen op verschillende tijdstippen van de dag toedienen en vervolgens opmerken welke de beste resultaten opleverden.
Een benadering die rekening houdt met de timing van DNA-reparatie - een belangrijk biologisch proces bij kanker en normale cellen - heeft wellicht meer succes. Dit is de invalshoek die Prof. Sancar en collega's besloten te onderzoeken.
Genoomherstel geleid door twee biologische klokken
In hun nieuwe studie ontdekten ze dat "genoomherstel wordt gecontroleerd door twee circadiane programma's." Het ene programma betreft de transcriptie van genen, het andere niet.
Transcriptie is het mechanisme waardoor de code die in het genoom wordt vastgehouden, aan de cel wordt afgegeven door deze van de dubbele DNA-helix te transcriberen in een enkele RNA-streng. De code bevat instructies voor het maken van een eiwit of voor het reguleren van een celproces.
De wetenschappers ontdekten dat DNA-reparatie van de getranscribeerde delen van genen het meest actief was vlak voor zonsopgang of net voor zonsondergang, terwijl DNA-reparatie van niet-getranscribeerde delen meestal het meest actief was vlak voor zonsondergang.
Prof. Sancar zegt dat ze nog veel te leren hebben over hoe biologische klokken interageren met 'basismechanismen van DNA-reparatie'.
Hij en zijn team zijn echter van mening dat meer kennis van deze interactie belangrijk kan zijn om kanker te vertragen door chemotherapie te optimaliseren en de bijwerkingen ervan te verminderen.
"Ons werk suggereert dat het het beste is om cisplatine aan patiënten te geven wanneer hun normale cel-DNA-herstel op zijn hoogtepunt is."
Prof. Aziz Sancar
