Alzheimer: wat leidt tot schade aan hersencellen?
Wetenschappers hebben een mechanisme ontdekt waardoor een giftig herseneiwit dat kenmerkend is voor de ziekte van Alzheimer, neuronen of hersencellen kan beschadigen.
Het team van het Grenoble Institute of Neurosciences in Frankrijk dat de ontdekking deed, suggereert ook een mogelijke manier om het mechanisme tijdens de vroege stadia van de ziekte uit te schakelen.
Het onderzoek betreft de werking van dendritische stekels, de kleine structuren in de vertakkende delen van hersencellen die signalen ontvangen van andere hersencellen.
Het blijkt dat bèta-amyloïde, een giftig eiwit dat zich ophoopt in de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer, een mechanisme activeert dat de werking van dendritische stekels verstoort.
Het mechanisme schakelt het eiwit cofiline 1 uit, en de activiteit van dit eiwit is cruciaal voor het gezond functioneren van dendritische stekels.
De Journal of Neuroscience heeft onlangs een studiepaper over het onderzoek gepubliceerd.
Het beschrijft hoe het team hersenweefselmonsters van muismodellen en mensen met de ziekte van Alzheimer gebruikte om tot hun bevindingen te komen.
Een belangrijke bevinding was dat blootstelling aan bèta-amyloïde peptiden, de bouwstenen van het toxische eiwit, leidde tot een toename van de inactieve vorm van cofiline 1.
"Wat meer is", merkt co-auteur José Martínez-Hernández, Ph.D. op, die nu werkt bij de afdeling Biochemie en Moleculaire Biologie aan de Universiteit van Baskenland in Spanje, "leiden de bèta-amyloïde peptiden tot minder stekels op de lange termijn; als ze niet langer functioneel zijn, gaan ze na verloop van tijd geleidelijk verloren. "
De ziekte van Alzheimer vernietigt hersenverbindingen
De ziekte van Alzheimer is een onomkeerbare hersenziekte die na verloop van tijd erger wordt. Het is de meest voorkomende oorzaak van dementie.
De ziekte tast het vermogen aan om zich te herinneren, te denken en eenvoudige taken uit te voeren, totdat mensen met de ziekte van Alzheimer niet langer voor zichzelf kunnen zorgen. De meeste mensen beginnen symptomen te krijgen halverwege de zestig.
Volgens het National Institute on Aging zijn experts van mening dat er in de Verenigde Staten meer dan 5,5 miljoen mensen met de ziekte van Alzheimer leven.
Verschillende vormen van dementie hebben verschillende kenmerken. Bij de ziekte van Alzheimer zijn de onderscheidende kenmerken een toxische opeenhoping van bèta-amyloïde en een ander eiwit genaamd tau en het verlies van verbindingen tussen neuronen.
Neuronen verzenden informatie in de hersenen en dragen signalen van de hersenen naar andere delen van het lichaam, zoals organen en spieren.
De miljarden neuronen in de hersenen communiceren met elkaar door chemische berichten te verzenden en te ontvangen via "gespecialiseerde structuren" die bekend staan als synapsen. Deze structuren komen en gaan en versterken en verzwakken, afhankelijk van de ervaring.
De hersenen slaan langetermijninformatie op door de chemie en structuur van synapsen te veranderen. Wetenschappers zijn van mening dat de dynamische, fluctuerende aard van synapsen het geheugen en leren ondersteunt.
Synapsen, dendritische stekels en cytoskeletten
Wanneer informatie, in de vorm van chemische boodschappers, door een synaps van de ene hersencel naar de andere reist, brengen vertakte structuren, dendrieten genaamd, de signalen naar het ontvangende neuron.
Dendritische stekels zijn kleine uitsteeksels op de vertakte structuren die actief signalen ontvangen van andere hersencellen.
Het recente onderzoek laat zien hoe toxisch bèta-amyloïde in hersenweefsel dat is aangetast door de ziekte van Alzheimer de synapsen schaadt door de activiteit van cofiline 1-eiwit in dendritische stekels te verminderen.
Hersencellen hebben een cytoskelet dat niet alleen hun driedimensionale structuur in stand houdt, maar ook verantwoordelijk is voor het dynamische transport van stoffen in de cel.
Cytoskeletten hebben dit vermogen omdat ze bestaan uit zeer actieve actinefilamenten, die, zoals Martínez uitlegt, "verankerd zijn maar constant in beweging zijn alsof ze een roltrap zijn."
Cofilin 1 breekt de filamenten in afzonderlijke actine-eenheden, "een taak die de dynamiek actief houdt", voegt hij eraan toe.
Het inactiveren van cofilin 1 schaadt dendritische stekels
Fosforylering, of de toevoeging van een fosforylgroep, aan cofiline 1 maakt het eiwit echter inactief.
De onderzoekers zagen hoe blootstelling aan bèta-amyloïde peptiden in gekweekte hersencellen leidde tot meer gefosforyleerde cofiline 1. Dit verminderde de dynamiek van actinefilamenten en verminderde op zijn beurt het vermogen van dendritische stekels om signalen te ontvangen.
Nader onderzoek wees uit dat een enzym genaamd Rho-geassocieerd proteïnekinase (ROCK) een doelwit zou kunnen zijn voor het verminderen van cofiline 1-fosforylering. Het enzym activeert en deactiveert andere moleculen door fosforylering.
Tests met een medicijn genaamd Fasudil dat ROCK blokkeert, toonden aan dat het de effecten die het team waarnam in de actinefilamenten, omkeerde.
Martínez zegt dat de bevindingen van het onderzoek het idee ondersteunen dat het richten op ROCK en cofilin 1 tijdens de vroege stadia van de ziekte van Alzheimer mogelijk de schade kan voorkomen die bèta-amyloïde toebrengt aan dendritische stekels en synapsen.
Hij suggereert dat verder onderzoek naar geneesmiddelen die "specifiek die fosforylering stoppen" van cofiline 1 in hersencellen een veelbelovende manier zou kunnen zijn om nieuwe behandelingen voor de ziekte van Alzheimer te vinden.
“We hebben geen actiemechanisme bedacht, maar we hebben bevestigd dat de remming van de fosforyleringsroute van cofiline 1 voorkomt dat blootstelling aan bèta-amyloïde peptiden de deactivering van het eiwit veroorzaakt en het daaruit voortvloeiende effect op het cytoskelet van de dendritische stekels. "
José Martínez-Hernández, Ph.D.
