Alzheimer: Synthetisch eiwit blokkeert giftige bèta-amyloïde
De ziekte van Alzheimer is een meedogenloze ziekte waarbij toxische clusters van bèta-amyloïde proteïne zich verzamelen in hersencellen. Nu hebben wetenschappers een synthetisch peptide, of klein eiwit, ontworpen dat bèta-amyloïde in zijn vroege en meest schadelijke stadia kan blokkeren.
Het synthetische peptide, dat slechts 23 aminozuren heeft, vouwt zich op in structuren die alfabellen worden genoemd. De vellen binden zich aan kleine klonten bèta-amyloïde in een vroeg stadium en voorkomen dat ze grotere massa's vormen.
Een team van de Universiteit van Washington (UW) in Seattle en andere onderzoekscentra in de Verenigde Staten ontwierp en produceerde het synthetische peptide en testte het ook in cellen en dieren.
De tests toonden aan dat alfabellen van het peptide de toxische impact van bèta-amyloïde in gekweekte menselijke hersencellen verminderden. De vellen blokkeerden ook vroege vormen van bèta-amyloïde in diermodellen van de ziekte van Alzheimer.
De Proceedings of the National Academy of Sciences komt binnenkort met een paper over de studie.
De onderzoekers zeggen dat de bevindingen kunnen leiden tot behandelingen die giftig bèta-amyloïde in zijn vroege vormen opruimen. Ze zien ook mogelijkheden om het peptide te gebruiken als basis voor een test voor het diagnosticeren van de ziekte van Alzheimer voordat de symptomen zich voordoen.
Vormen van bèta-amyloïde
Giftig bèta-amyloïde is een onderscheidend kenmerk van de ziekte van Alzheimer. Maar niet alle vormen van bèta-amyloïde zijn giftig. Hersencellen of neuronen maken het eiwit in een eenvoudige vorm, een monomeer genaamd. Monomere vormen van bèta-amyloïde vervullen essentiële taken in hersencellen.
Bij mensen met de ziekte van Alzheimer clusteren bèta-amyloïde monomeren zich echter tot oligomeren, die tot 12 monomeren kunnen bevatten.
De vorming van eiwitafzettingen is een typisch kenmerk van ziekten waarbij een eiwit niet goed vouwt in de vorm die nodig is om zijn werk te doen.
Bij de ziekte van Alzheimer blijven de oligomeren uitgroeien tot langere vormen en uiteindelijk vormen ze veel grotere afzettingen of plaques.
Aanvankelijk dachten wetenschappers dat plaques de meest giftige vorm van bèta-amyloïde waren die symptomen van de ziekte van Alzheimer veroorzaakte, zoals geheugenverlies en denkvermogen.
Vanwege groeiend bewijs suggereren echter steeds meer experts dat de eerdere oligomere stadia van bèta-amyloïde waarschijnlijk het meest toxisch zijn voor hersencellen.
Synthetisch peptide richt zich op oligomeren
De onderzoekers ontwierpen de synthetische peptide-alfabellen om bèta-amyloïde te targeten terwijl het zich in het oligomeervormende stadium bevindt.
"Dit gaat", zegt de corresponderende studie auteur Valerie Daggett, die hoogleraar biotechnologie is bij UW, "over het richten op een specifieke structuur van [beta-amyloïde] gevormd door de giftige oligomeren."
De studie toont aan, voegt ze eraan toe, dat het mogelijk is om synthetische peptide-alfabellen te ontwerpen waarvan de structuren die van bèta-amyloïde "aanvullen" omdat het een toxische vorm aanneemt, "terwijl de biologisch actieve monomeren intact blijven."
Het proces waarbij eiwitten in cellen worden gemaakt, produceert uiteindelijk moleculen met verschillende 3D-vormen. De eerste fase hiervan is het vouwen van de lange ketting in een van de verschillende basisvormen.
Het team van prof.Daggett had zo'n basisvorm ontdekt - het alfablad - in eerder werk waarin ze de productie van eiwitten op computers hadden gesimuleerd.
De recente studie laat zien dat bèta-amyloïde oligomeren de vorm van een alfablad aannemen omdat ze langere klonten en plaques vormen.
Het laat ook zien dat de synthetische peptide-alfa-platen alleen bindt aan beta-amyloïde oligomeer-alfa-platen en dat dit hun toxiciteit neutraliseert.
Grote daling van bèta-amyloïde oligomeren
Het team gebruikte traditionele en ultramoderne spectroscopen om te zien hoe bèta-amyloïde evolueerde van monomeren naar oligomeren naar plaques in gekweekte menselijke hersencellen.
Ze bevestigden ook dat oligomeren schadelijker waren voor hersencellen dan plaques. Deze bevinding ondersteunt studies die bèta-amyloïde plaques hebben gevonden in de hersenen van mensen zonder de ziekte van Alzheimer.
Het team toonde aan dat het behandelen van hersenweefselmonsters van een muismodel van de ziekte van Alzheimer met alfavellen van synthetisch peptide leidde tot een vermindering van 82 procent van bèta-amyloïde oligomeren.
Bovendien verminderde de behandeling van de levende muizen met alfavellen van synthetisch peptide hun bèta-amyloïde oligomeerwaarden binnen 24 uur met 40 procent.
Het team voerde ook experimenten uit op een ander veelvoorkomend model van de ziekte van Alzheimer, de worm Caenorhabditis elegansDeze toonden aan dat behandeling met alfavellen van synthetisch peptide de verlamming als gevolg van bèta-amyloïde kon vertragen.
Behandelde wormen vertoonden ook minder darmbeschadiging die ontstaat wanneer ze zich voeden met bacteriën die bèta-amyloïde produceren.
Ten slotte toonden de onderzoekers aan dat het mogelijk zou kunnen zijn om alfavellen van synthetisch peptide te gebruiken om te testen op niveaus van bèta-amyloïde oligomeren.
Prof.Daggett en haar team zijn al aan het experimenteren met nieuwe versies van synthetische peptide-alfabellen om die te vinden die bèta-amyloïde oligomeren nog effectiever kunnen neutraliseren.
"[Beta-amyloïde] speelt zeker een hoofdrol bij de ziekte van Alzheimer, maar hoewel historisch gezien de aandacht uitgaat naar de plaques, geeft steeds meer onderzoek aan dat amyloïde beta-oligomeren de giftige stoffen zijn die neuronen verstoren."
Prof. Valerie Daggett
