Alzheimer: hoe verstoort tau hersencellen?
Wetenschappers hebben een voorheen onbekend mechanisme ontdekt waarbij het eiwit tau, dat betrokken is bij de ziekte van Alzheimer, hersencellen beschadigt door hun interne communicatie te verstoren.
De ontdekking werpt een nieuw licht op de oorsprong van deze meest voorkomende oorzaak van dementie, een kenmerk hiervan is de opeenhoping van verwarde tau-eiwitfilamenten in de hersenen.
De bevinding zou ook kunnen leiden tot nieuwe behandelingen voor de ziekte van Alzheimer en andere ziekten die geleidelijk hersenweefsel vernietigen, concluderen de onderzoekers in een paper over hun werk dat nu in het tijdschrift voorkomt. Neuron.
Wetenschappers van het Massachusetts General Hospital (MGH) in Charlestown en de Johns Hopkins School of Medicine in Baltimore, MD, leidden de studie, waarin werd onderzocht hoe tau-eiwit kan bijdragen aan hersencelbeschadiging.
De ziekte van Alzheimer verdwijnt niet en wordt na verloop van tijd erger. Het is de zesde meest voorkomende doodsoorzaak bij volwassenen in de Verenigde Staten, waar naar schatting 5,7 miljoen mensen de ziekte hebben.
De exacte oorzaken van de ziekte van Alzheimer zijn nog onbekend
Wat precies de oorzaak is van de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie, is voor de wetenschap nog steeds een raadsel. Er zijn aanwijzingen dat er een combinatie van omgeving, genen en levensstijl bij betrokken is, waarbij verschillende factoren een verschillende mate van invloed hebben bij verschillende mensen.
De meeste gevallen van de ziekte van Alzheimer vertonen pas symptomen als mensen 60 jaar en ouder zijn. Het risico om de ziekte te krijgen, neemt daarna snel toe met de leeftijd.
Hersenstudies van mensen met de ziekte - samen met postmortale analyses van hersenweefsel - hebben veel onthuld over hoe de ziekte van Alzheimer verandert en de hersenen beschadigt.
"Leeftijdgerelateerde veranderingen" zijn onder meer: ontsteking; krimp in sommige hersengebieden; creatie van onstabiele, kortlevende moleculen die bekend staan als vrije radicalen; en verstoring van cellulaire energieproductie.
De hersenen van een persoon met de ziekte van Alzheimer hebben ook twee onderscheidende kenmerken: plaques van amyloïde eiwit die zich tussen cellen vormen en klitten van tau-eiwit die zich in cellen vormen. De recente studie betreft het laatste.
Veranderingen in tau-gedrag
Hersencellen of neuronen hebben interne structuren die bekend staan als microtubuli die de cel en zijn functie ondersteunen. Het zijn zeer actieve celcomponenten die helpen stoffen uit het lichaam van de cel te transporteren naar de delen die het met andere cellen verbinden.
In gezonde hersencellen bindt tau-eiwit zich normaal gesproken aan de microtubuli en stabiliseert deze. Tau gedraagt zich echter anders bij de ziekte van Alzheimer.
Veranderingen in de chemie van de hersenen zorgen ervoor dat tau-eiwitmoleculen wegkomen van de microtubuli en aan elkaar blijven plakken.
Uiteindelijk vormen de losgemaakte tau-moleculen lange filamenten, of neurofibrillaire knopen, die het vermogen van de hersencel om met andere cellen te communiceren, verstoren.
De nieuwe studie introduceert de mogelijkheid dat tau bij de ziekte van Alzheimer nog een ander mechanisme verstoort dat de communicatie tussen de kern van de hersencel en zijn lichaam inhoudt.
Communicatie met celkern
De celkern communiceert met de rest van de cel via structuren die nucleaire poriën worden genoemd, die meer dan 400 verschillende eiwitten bevatten en de beweging van moleculen regelen.
Studies naar de oorzaken van amyotrofische laterale sclerose, frontotemporale en andere vormen van dementie hebben gesuggereerd dat er op de een of andere manier gebreken in deze nucleaire poriën zijn betrokken.
De recente studie onthult dat dierlijke en menselijke cellen met de ziekte van Alzheimer defecte kernporiën hebben en dat de fout verband houdt met de accumulatie van tau in de hersencel.
`` Onder ziektetoestanden '', legt Bradley T. Hyman, de directeur van de Alzheimer-eenheid bij MGH, uit, legt co-senior studie-auteur uit, `` het lijkt erop dat tau een wisselwerking heeft met de nucleaire porie en de eigenschappen ervan verandert. ''
Hij en zijn collega's ontdekten dat de aanwezigheid van tau de ordelijke structuur van nucleaire poriën verstoort die het belangrijkste structurele eiwit Nup98 bevatten. In de ziektecellen van Alzheimer waren er minder van deze poriën en de poriën die er waren, bleven meestal aan elkaar plakken.
‘Mislocalized’ Nup98
Ze zagen ook een andere merkwaardige verandering waarbij Nup98 betrokken was in de hersencellen van de ziekte van Alzheimer. In cellen met geaggregeerde tau werd de Nup98 "verkeerd gelokaliseerd" in plaats van in de nucleaire porie te blijven.
Ze onthulden dat dit kenmerk meer overdreven was in hersenweefsel van mensen die waren overleden aan meer extreme vormen van de ziekte van Alzheimer.
Ten slotte, toen ze menselijke tau toevoegden aan levende culturen van hersencellen van knaagdieren, ontdekten de onderzoekers dat het verkeerde lokalisatie van Nup98 in het cellichaam veroorzaakte en het transport van moleculen naar de kern verstoorde.
Dit was het bewijs van een "functionele link" tussen de aanwezigheid van tau-eiwit en schade aan het nucleaire transportmechanisme.
De auteurs merken echter op dat het niet duidelijk is of de Nup98-tau-interactie die in het onderzoek aan het licht is gekomen, alleen plaatsvindt door ziekte of dat het een normaal mechanisme is dat zich op een extreme manier gedraagt onder ziektetoestanden.
Ze concluderen:
"Alles bij elkaar genomen, bieden onze gegevens een onconventioneel mechanisme voor door tau geïnduceerde neurodegeneratie."
