Ziekte van Alzheimer: Immuuncellen van de hersenen kunnen een nieuw behandelingsdoel bieden
Een kenmerk van de ziekte van Alzheimer is de opeenhoping van klitten van tau-eiwit in de hersenen. Nu stelt een nieuwe studie bij muizen voor dat een type immuuncel van de hersenen, microglia genaamd, de weefselschade veroorzaakt die verband houdt met tau-klontering.
Hersenscans van mensen met de ziekte van Alzheimer hebben aangetoond dat de hersenbeschadiging die gepaard gaat met vergeetachtigheid en verwarring al snel zichtbaar wordt nadat tau-klitten tot een massa versmolten zijn.
Een recent Journal of Experimental Medicine papier legt uit hoe de microglia actief worden als de tau-klonten zich beginnen te vormen.
De auteurs van het onderzoek toonden ook aan dat het elimineren van microglia de tau-gerelateerde schade in de hersenen van muizen die genetisch gemodificeerd zijn om eiwitklitten te ontwikkelen, sterk verminderde.
Ze suggereren dat de bevindingen wijzen op een nieuwe manier om de dementie uit te stellen die door tau-gerelateerde hersenschade bij mensen wordt veroorzaakt.
"Als je microglia op een specifieke manier zou kunnen richten en voorkomen dat ze schade aanrichten", zegt senior studie auteur David M. Holtzman, een professor in neurologie aan de Washington University School of Medicine in St. Louis, MO, "denk ik dat dat zou gebeuren. een heel belangrijke, strategische, nieuwe manier zijn om een behandeling te ontwikkelen. "
Giftig eiwit en vernietiging van hersenweefsel
De ziekte van Alzheimer is een aandoening waarbij hersenweefsel wordt vernietigd. Hoewel wetenschappers niet precies weten hoe deze veel voorkomende vorm van dementie ontstaat, hebben ze twee hoofdverdachten in het vizier: tau en bèta-amyloïde eiwit.
Bewijs van autopsie heeft aangetoond dat de meeste mensen plaques van bèta-amyloïde en tau-klitten ontwikkelen met de leeftijd. Mensen met de ziekte van Alzheimer lijken er echter nog veel meer te hebben. Bovendien hebben deze eiwitten de neiging zich te verzamelen in een voorspelbaar patroon dat begint in geheugengebieden van de hersenen en zich vervolgens verspreidt.
In de gezonde hersenen ondersteunt tau-eiwit de functie van neuronen, de zenuwcellen die het communicatiesysteem van de hersenen vormen. Het eiwit stabiliseert microtubuli, dit zijn structuren die neuronen helpen moleculen en voedingsstoffen te transporteren.
Tau-eiwit kan zich echter ook abnormaal gedragen en zich verzamelen in giftige klonten die neuronen verstoren en doden.
Dit komt niet alleen voor bij de ziekte van Alzheimer, maar ook bij andere progressieve hersenaandoeningen zoals chronische traumatische encefalopathie. Dit is een aandoening die vaak voorkomt bij boksers en voetballers na herhaaldelijk hoofdletsel.
De nieuwe studie betreft de rol van microglia in het klonteringsproces van tau. Microglia zijn immuuncellen die zich in het centrale zenuwstelsel (CZS) bevinden en de groei, ontwikkeling en functie ervan begeleiden.
De tweesnijdende rol van microglia
In eerder onderzoek hadden prof. Holtzman en collega's al een verband tussen microglia en tau ontdekt dat het CZS leek te beschermen: ze ontdekten dat de immuuncellen het vermogen hebben om de vorming van toxische vormen van het eiwit te beperken.
Wat ze zagen, deed hen echter ook vermoeden dat de relatie tweesnijdend kon zijn.
Het leek erop dat pogingen van microglia om tau-klitten in latere stadia van de ziekte te elimineren, naburige neuronen zouden kunnen schaden.
Dus besloot het team om de microglia-tau-relatie van naderbij te bekijken met behulp van genetisch gewijzigde muizen die een menselijke tau produceren die gemakkelijk in klonten kan worden gevormd.
Deze muizen ontwikkelen gewoonlijk tau-klitten op de leeftijd van 6 maanden en vertonen symptomen van hersenschade rond de 9 maanden.
Sommige muizen droegen ook een variant van de mens APOE gen dat het risico van een persoon om de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen twaalfvoudig verhoogt. Het team had eerder ontdekt dat deze variant genaamd APOE4, verhoogt de toxiciteit van tau op neuronen aanzienlijk.
Toen de muizen 6 maanden oud waren, namen de onderzoekers wat apart en vulden ze hun dieet nog eens 3 maanden aan met een stof die microglia in de hersenen vermindert. De rest gaven ze een placebo, zodat ze de effecten konden vergelijken.
Aanwezigheid van microglia essentieel voor hersenschade?
Toen de muizen 9,5 maanden oud waren, onderzochten en vergeleken de onderzoekers hun hersenen. Ze ontdekten dat de aanwezigheid van microglia een aanzienlijk verschil maakte in hersenkrimp.
Muizen met tau-klitten en het hoge risico APOE4 gen dat geen microglia-uitputtend supplement kreeg, vertoonde ernstige hersenkrimp.
Dit resultaat suggereerde dat microglia aanwezig moeten zijn om hersenbeschadiging te voorkomen.
Daarentegen leidde de afwezigheid van microglia als gevolg van het innemen van het supplement tot nauwelijks hersenkrimp bij de kluwengevoelige muizen met de APOE4 risico-gen.
Bovendien zagen hun hersenen er gezond uit en vertoonden ze weinig tekenen van giftige tau.
Het team ontdekte ook dat muizen die gevoelig zijn voor kluwen met een verwijderde APOE gen had weinig hersenkrimp en vertoonde weinig tekenen van toxische tau.
Verdere experimenten lieten dat zien APOE lijkt de microglia te activeren. Zodra ze op deze manier actief zijn, sturen de microglia de ontwikkeling van de giftige tau-klitten die hersenweefsel vernietigen, suggereren de onderzoekers.
‘Microglia stimuleert neurodegeneratie’
"Microglia stimuleert neurodegeneratie", zegt eerste studie-auteur Yang Shi, Ph.D., een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van prof.Holtzman, "waarschijnlijk door door ontsteking veroorzaakte neuronale dood."
"Maar zelfs als dat het geval is, als je geen microglia hebt, of als je microglia hebt maar ze kunnen niet worden geactiveerd, gaan schadelijke vormen van tau niet verder naar een vergevorderd stadium en krijg je geen neurologische schade", zij voegt toe.
Deze resultaten suggereren dat microglia een sleutelrol spelen bij neurodegeneratie en een nuttig doelwit kunnen zijn bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer en andere neurodegeneratieve aandoeningen.
Hoewel de verbinding die het team gebruikte om microglia in de hersenen van de muizen te verminderen, niet geschikt zou zijn voor gebruik bij mensen, zou het kunnen dienen als een startpunt voor de ontwikkeling van geneesmiddelen.
De uitdaging zal zijn om een manier te vinden om de microglia aan te pakken op het punt waarop ze ziekte beginnen te begunstigen in plaats van gezondheid.
"Als we een medicijn zouden kunnen vinden dat de microglia specifiek deactiveert net aan het begin van de neurodegeneratiefase van de ziekte, zou het absoluut de moeite waard zijn om bij mensen te evalueren."
Prof. David M. Holtzman
