ALS: Nieuwe techniek voorkomt giftige eiwitafzettingen in cellen
De overgrote meerderheid van de mensen die de zeldzame neurologische ziekte amyotrofische laterale sclerose ontwikkelen, hebben één kenmerk gemeen: toxische ophoping van defect TDP-43-eiwit in de aangetaste zenuwcellen.
Postmortaal bewijs suggereert dat 97 procent van de mensen met amyotrofische laterale sclerose (ALS) deze toxische eiwitafzettingen heeft.
Er zijn ook aanwijzingen dat defecte TDP-43 voorkomt bij 45 procent van de frontotemporale dementie, 60 procent van de ziekte van Alzheimer en 80 procent van de gevallen van chronische traumatische encefalopathie.
Nu hebben wetenschappers van de Universiteit van Pittsburgh in Pennsylvania een benadering ontwikkeld die de vorming van giftige TDP-43-afzettingen zou kunnen voorkomen.
Ze creëerden omstandigheden die zouden leiden tot een opeenhoping van TDP-43 gevolgd door celdood in gekweekte menselijke zenuwcellen.
Op dit punt merkten ze dat de afzettingen alleen werden gevormd wanneer bepaalde moleculen die zich richten op TDP-43 - namelijk de RNA-bindende partners van het eiwit - ontbraken. Het toevoegen van een molecuul dat de werking van de ontbrekende RNA-bindende partners zou kunnen nabootsen, verhinderde echter de vorming van TDP-43-afzettingen in de cellen.
De studie, die nu in het tijdschrift voorkomt Neuron, is uniek omdat het zich richt op eiwitten in plaats van genen.
"In plaats daarvan", legt senior onderzoeksauteur Christopher J. Donnelly, Ph.D., die assistent-professor neurobiologie is, uit, "om het gen te richten dat ziekte veroorzaakt bij een subgroep van patiënten, richten we ons op de eiwitten die samenklonteren. allemaal."
"Dat is nog nooit eerder gedaan", voegt hij eraan toe.
ALS ligt op een ‘neurodegeneratief spectrum’
ALS, een progressieve aandoening, veroorzaakt de dood van de zenuwcellen, of neuronen, die de vrijwillige beweging controleren. De zenuwcellen die afsterven, zijn onder meer die waardoor mensen kunnen praten, lopen en kauwen.
Volgens de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) is het vanwege onvolledige gegevens niet duidelijk hoeveel mensen in de Verenigde Staten ALS hebben.
Waar echter rapporten bestaan, suggereren ze dat "bijna 16.000 mensen" ALS hadden in de VS in 2014, en ongeveer 5.000 mensen per jaar vernemen dat ze de ziekte hebben.
Er is momenteel geen remedie voor ALS, en er zijn geen effectieve behandelingen die de voortgang van de aandoening vertragen, stoppen of omkeren. ALS kan zich op elke leeftijd ontwikkelen, maar komt het meest voor bij mensen van 55-75 jaar, en mannen hebben iets meer kans om het te ontwikkelen dan vrouwen.
De meeste mensen leven 2-5 jaar nadat de symptomen zijn begonnen, hoewel er gevallen zijn waarin mensen langer overleven. De bekende fysicus en kosmoloog Stephen Hawking stierf bijvoorbeeld 55 jaar nadat hij hoorde dat hij ALS had ontwikkeld in 1963.
In hun studieachtergrond merken Dr. Donnelly en collega's op dat vanwege een "[s] onbeduidende overlap van klinische, genetische en neuropathologische kenmerken", wetenschappers hebben voorgesteld dat ALS en frontotemporale dementie op verschillende punten in hetzelfde "neurodegeneratieve ziektespectrum liggen". . "
Nieuwe benadering onderzoekt eiwitten
Ze besloten om eiwitten te onderzoeken in plaats van genen, omdat, zoals Dr. Donnelly uitlegt, "de overgrote meerderheid van patiënten met neurodegeneratieve aandoeningen geen specifieke mutaties heeft." De tijd was rijp voor een onderzoek naar TDP-43 omdat het dankzij nieuwe technologie mogelijk was om de interacties van het eiwit in cellen te observeren. Dit was voorheen niet mogelijk.
Het team gebruikte optogenetica, een nieuwe technologie waarbij wetenschappers lichtstralen kunnen gebruiken om moleculen in cellen naar bepaalde interacties te duwen.
Ze creëerden ALS-achtige ziektetoestanden in een schaal en observeerden wat er gebeurde toen ze de TDP-43-eiwitten naar elkaar toe duwden.
De wetenschappers keken toe hoe de menselijke zenuwcellen stierven nadat TDP-43-eiwitten erin samenklonterden.
Nader onderzoek wees uit dat de eiwitten alleen giftige afzettingen vormden in afwezigheid van hun RNA-bindende partners.
Het lijkt erop dat de RNA-bindende partners de zenuwcellen beschermen door zich te hechten aan de TDP-43-eiwitten en te voorkomen dat ze samenklonteren.
‘Aas-oligonucleotiden’ gehecht aan eiwitten
Geïnspireerd door wat ze zagen, ontwikkelden de onderzoekers een oligonucleotidemolecuul dat zich specifiek richt op en hecht aan TDP-43 als een RNA-bindende partner.
De aanpak werkte: het team zag hoe de eiwitten geen afzettingen vormden in de aanwezigheid van geïntroduceerde oligonucleotiden en dat de cellen bleven leven. Dr. Donnelly zegt dat ze de moleculen 'aas-oligonucleotiden' noemden.
Hij en zijn team zijn van mening dat vergelijkbare benaderingen met behulp van "ziekte in een gerecht" en "aas" -moleculen zouden kunnen werken bij andere neurodegeneratieve aandoeningen waarbij defecte eiwitten betrokken zijn.
Deze omvatten de ziekte van Alzheimer, waarbij klitten van tau-eiwit zich in cellen opstapelen, en bij de ziekte van Parkinson, waarbij cellen verstopt raken met afzettingen van a-synucleïne-eiwit.
Er is echter nog veel werk aan de winkel om de veelbelovende resultaten van het laboratorium te vertalen naar een behandeling die bij mensen werkt.
"Als je aan het vissen bent, probeer je aas te gebruiken om de vis te vangen. In ons geval laten we het aas liggen voor het extra eiwit om te voorkomen dat het samenklontert. "
Christopher J. Donnelly, Ph.D.
