ALS: Hoe 'giftige' eiwitten neuronen kunnen beschermen
Onderzoekers hebben nu de mechanismen onderzocht van een eiwit genaamd SOD1 waarvan bekend is dat het een rol speelt bij amyotrofische laterale sclerose, en ze hebben enkele verrassende bevindingen blootgelegd.
De wetenschappers ontdekten dat hoewel kleine aggregaten van SOD1 de neurologische ziekte kunnen veroorzaken, het mogelijk is dat grotere aggregaten daadwerkelijk kunnen helpen om neuronen te beschermen.
Hoofdonderzoeksauteur Cheng Zhu, Ph.D. - van de Universiteit van North Carolina in Chapel Hill (UNC-Chapel Hill) - en collega's rapporteerden onlangs hun resultaten in de Proceedings of the National Academy of Sciences.
Amyotrofische laterale sclerose (ALS), ook bekend als de ziekte van Lou Gehrig, is een neurodegeneratieve ziekte die naar schatting ongeveer 14.000-15.000 mensen in de Verenigde Staten treft.
Bij ALS zullen motorneuronen - de zenuwcellen die de vrijwillige spierbeweging regelen - geleidelijk verslechteren. Naarmate de ziekte vordert, zullen de symptomen verergeren en verliezen mensen met de aandoening uiteindelijk hun vermogen om te lopen, praten en ademen.
Er is geen remedie voor ALS, en de meerderheid van de mensen met de aandoening overlijdt als gevolg van ademhalingsfalen. Dit treedt meestal op binnen 3-5 jaar na het begin van de symptomen.
De exacte oorzaak van ALS blijft onduidelijk, maar onderzoekers hebben mutaties in het SOD1-gen geïdentificeerd als mogelijke boosdoener.
Studies hebben gesuggereerd dat deze mutaties leiden tot de productie van toxische SOD1-eiwitten, en dat deze vezelachtige aggregaten vormen die motorneuronen kunnen vernietigen.
Trimeren, fibrillen en neuronen
Zoals Zhu en collega's uitleggen, zijn er twee soorten vezelachtige aggregaten gevormd door SOD1-eiwitten: kleine aggregaten, die zijn gemaakt van slechts een paar SOD1-eiwitten; en grotere aggregaten, of fibrillen, die verschillende SOD1-eiwitten omvatten.
In een eerdere studie ontdekte het team dat vezelachtige aggregaten gemaakt van slechts drie SOD1-eiwitten - ook wel "trimeren" genoemd - motorneuronachtige cellen kunnen vernietigen. Bewijs voor de toxiciteit van grotere fibrillen is echter schaars, en veel onderzoeken hebben niet aangetoond dat ze schade aan neuronen veroorzaken.
Bovendien merkt het team op dat geneesmiddelen die zijn ontwikkeld om grotere vezelaggregaten uit motorneuronen te verwijderen, geen succes hebben getoond in klinische onderzoeken.
Dit roept de vraag op: zijn grotere vezelachtige aggregaten werkelijk een oorzaak van neuronale dood? Om erachter te komen, probeerden Zhu en collega's de effecten van trimeren en grotere fibrillen op neuronen te vergelijken - maar dit was niet zonder problemen.
"Een uitdaging", merkt Zhu op, "is dat de kleinere structuren zoals trimeren de neiging hebben om slechts tijdelijk te bestaan op weg naar het vormen van grotere structuren."
"Maar we waren in staat om een SOD1-mutatie te vinden," voegt hij eraan toe, "die de trimere structuur stabiliseert en een andere mutatie die de vorming van de grotere fibrillen bevordert ten koste van kleinere structuren."
"Dus we waren in staat om de effecten van deze twee soorten van het eiwit te scheiden."
Grotere fibrillen beschermen, niet vernietigen
In hun studie beoordeelden de onderzoekers de effecten van gemuteerde SOD1-eiwitten op cellen die de motorneuronen nabootsten die vernietigd worden bij mensen met ALS.
Vergeleken met motorneuronachtige cellen die normale SOD1-eiwitten bezaten, ontdekten de wetenschappers dat mutante SOD1-eiwitten die voornamelijk trimeren vormden, motorneuronachtige cellen doodden.
"Als we naar verschillende SOD1-mutanten keken, zagen we dat de mate van toxiciteit correleerde met de mate van trimeervorming", zegt Zhu.
Ze ontdekten echter dat wanneer mutant SOD1 eiwitten produceerde, grotere fibrillen vormden die trimeren onderdrukken, het functioneren van motorneuronachtige cellen vergelijkbaar was met cellen met normaal SOD1. Dit suggereert dat grotere fibrillen neuronen beschermen, niet vernietigen.
Volgens de onderzoekers geven deze bevindingen aan dat het bevorderen van fibrilvorming in de hersenen een mogelijke behandeling kan zijn voor ALS die wordt uitgelokt door mutaties in het SOD1-gen.
En de mogelijke voordelen zijn misschien niet beperkt tot ALS; een aantal neurodegeneratieve ziekten - waaronder de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer - wordt veroorzaakt door aggregaten van het fibril-type.
"Hoewel SOD1-geassocieerde ALS een kleine fractie van alle ALS-gevallen vertegenwoordigt, kan het blootleggen van de oorsprong van neurotoxiciteit in SOD1-aggregatie licht werpen op de onderliggende oorzaken van een hele klasse van neurodegeneratieve ziekten."
Senior auteur Nikolay Dokholyan, Ph.D., UNC-Chapel Hill
De onderzoekers zijn nu van plan om meer te weten te komen over hoe mutante SOD1-eiwitten trimeren produceren en om medicijnen te identificeren die hun vorming kunnen blokkeren.
