Het richten van één hormoon kan helpen bij de behandeling van darmkanker
Wetenschappers in Spanje hebben een mechanisme ontdekt dat ontstekingsgerelateerde darmkanker bevordert en zou nieuwe behandelingsdoelen kunnen bieden.
De bevinding betreft de activiteit van het signaaleiwit p38 in de myeloïde cellen van het immuunsysteem en dat van IGF-1, een hormoon dat wordt geactiveerd door p38.
Veel van het werk werd uitgevoerd bij muizen die genetisch waren gemanipuleerd om acute en aanhoudende darmontsteking te ontwikkelen.
De onderzoekers, geleid door Angel R. Nebreda - een ICREA-professor gevestigd aan het Instituut voor Onderzoek in Biogeneeskunde in Barcelona, Spanje - concluderen dat dit van invloed kan zijn op de manier waarop clinici biopsieën evalueren en behandelingsopties beoordelen.
In een studiepaper dat nu in het tijdschrift is gepubliceerd EMBO Moleculaire geneeskundestellen de auteurs voor dat "bij beslissingen over therapie rekening moet worden gehouden met de inflammatoire aandoeningen en de niveaus van IGF-1 in biopsieën van patiënten met inflammatoire darmaandoeningen of colitis-geassocieerde kanker."
Darmkanker, ontsteking en immuniteit
Darmkanker - ook bekend als colorectale kanker of darmkanker - is nu de "derde meest voorkomende kanker ter wereld". Volgens schattingen krijgen jaarlijks ongeveer 1,4 miljoen mensen de diagnose van de ziekte.
In de Verenigde Staten is het de op een na meest voorkomende doodsoorzaak door kankers die 'zowel mannen als vrouwen treffen'.
Inflammatoire darmaandoening (IBD) is een langdurige aandoening waarbij de darmen ontstoken raken. Het is een bekende risicofactor voor darmkanker.
Er zijn twee hoofdtypen IBD: de ziekte van Crohn, die elk deel van het maagdarmkanaal tussen de mond en de anus kan ontsteken; en colitis ulcerosa, die voornamelijk de dikke darm treft.
Het is de taak van het immuunsysteem om bedreigingen te vinden en te elimineren. Deze kunnen in vele vormen voorkomen, waaronder bacteriën, virussen, schimmels en andere agentia.
De onderzoekers leggen echter uit dat de evolutie van het partnerschap tussen zoogdieren en hun darmmicroben heeft geleid tot een delicaat evenwicht - dat ze ‘darmtolerantie’ noemen - tussen activering en onderdrukking van het immuunsysteem.
Wanneer dit evenwicht verstoord is, ontwikkelen zich ziekten zoals IBD. De aard van de verstoring is complex en wordt niet volledig begrepen - vooral op moleculair niveau.
Myeloïde cellen en signalering
De auteurs noemen voorbeelden waarin signaalmoleculen die bekend staan als cytokines een rol kunnen spelen bij zowel het herstel van de darmwand als de bevordering van tumoren.
Ze besloten myeloïde cellen te bestuderen, omdat dit het belangrijkste type witte bloedcel is dat tumoren binnendringt en waarvan bekend is dat ze hun vorming en ontwikkeling ondersteunen.
De onderzoekers waren vooral geïnteresseerd in proteïne p38; hoewel bekend was dat het betrokken was bij de rekrutering van immuuncellen en het ondersteunen van de ontwikkeling van tumoren, werden de onderliggende mechanismen slecht begrepen.
Door knaagdieren te bestuderen die waren ontworpen om darmontsteking te ontwikkelen, ontdekten ze dat p38-signalering in myeloïde cellen "een sleutelrol speelt bij ontstekingsgerelateerde darmkanker."
Toen ze p38 onderdrukten - zowel chemisch als door genuitschakeling - ontdekten de wetenschappers dat er minder ontstekingscellen in de dikke darm werden gerekruteerd.
De "tumorlast" bleek ook te zijn afgenomen.
IGF-1 is mogelijk een geschikt doelwit
Bij verder onderzoek ontdekten de onderzoekers dat IGF-1 - een insulineachtig hormoon dat wordt geactiveerd door p38 - een geschikt doelwit zou kunnen zijn bij "darmziekten die verband houden met ontsteking".
Dit zou "bij voorkeur" zijn in gevallen waarin biopsieën "inflammatoire infiltratie" en "niveaus van IGF-1" hebben gedetecteerd.
Eerdere studies hebben IGF-1 in verband gebracht met kanker en IBD. Deze hebben gesuggereerd dat het hormoon het immuunsysteem verandert en een "multifunctionele" rol speelt in de "micro-omgeving van de tumor", merken de auteurs op.
De bevindingen kunnen enkele van de "teleurstellende resultaten" verklaren die werden gezien in onderzoeken naar geneesmiddelen die p38 blokkeren bij patiënten met darmontstekingsziekten en een hoger risico op darmkanker.
Betere resultaten zouden kunnen worden bereikt door zich specifiek op p38 in myeloïde cellen te richten. "Onze studie", schrijven de auteurs, "toont aan dat het vermogen van myeloïde cellen om tumorvorming te versterken, wordt bepaald door het eiwit p38."
"In het bijzonder hebben we een belangrijke bijdrage geïdentificeerd van het hormoon IGF-1, dat wordt geactiveerd door p38 in myeloïde cellen."
Prof. Angel R. Nebreda
