Onderzoek laat zien hoe diabetesmedicatie gezond ouder worden bevordert
Artsen schrijven gewoonlijk metformine voor om mensen met diabetes type 2 te helpen hun bloedsuikerspiegel te verlagen. Het medicijn verhoogt de insulinegevoeligheid door zijn effecten op het glucosemetabolisme.
Hoewel er duidelijk bewijs is van de effectiviteit van metformine, begrijpen wetenschappers niet volledig hoe het op moleculair niveau interageert met cellen en weefsels.
Nu, een nieuwe Celrapporten studie heeft metformine-activiteit in de lever in kaart gebracht en enkele verrassende resultaten opgeleverd.
Met behulp van celculturen en muizen identificeerden de onderzoekers talloze biochemische schakelaars om verschillende cel- en moleculaire processen aan en uit te zetten.
De bevindingen werpen niet alleen licht op het mechanisme van glucoseregulatie van metformine, maar ook op een verrassend aantal andere reacties en routes.
De onderzoekers suggereren bijvoorbeeld dat de nieuwe bevindingen kunnen helpen bij het verklaren van recente onthullingen over het schijnbare vermogen van metformine om gezond ouder worden te bevorderen.
Er zijn al grootschalige klinische proeven met metformine aan de gang om de effectiviteit van het medicijn bij het verlengen van de levensduur en de gezondheidsspanne te testen - dat wil zeggen, het deel van iemands levensduur dat ze in goede gezondheid doorbrengen. De onderliggende biochemie is echter onduidelijk.
Teams van drie onderzoekscentra werkten aan het onderzoek: het Salk Institute for Biological Studies, het Scripps Research Institute - beide in La Jolla, CA - en Weill Cornell Medical College in New York.
"Deze resultaten", zegt Reuben J. Shaw, een van de corresponderende auteurs van de studie, "bieden ons nieuwe mogelijkheden om te verkennen om te begrijpen hoe metformine werkt als een diabetesmedicijn, samen met de gezondheidsbevorderende effecten ervan."
"Dit zijn wegen die wij noch iemand anders hadden kunnen bedenken", voegt hij eraan toe.
Shaw is hoogleraar moleculaire en celbiologie aan het Salk Institute en directeur van het Salk Cancer Center.
Een oud medicijn met veel mogelijke toepassingen
Mensen begonnen metformine voor het eerst te gebruiken als een glucoseverlagend medicijn meer dan 60 jaar geleden. Onderzoekers hebben aangetoond dat de behandeling vroegtijdige sterfgevallen onder mensen met diabetes type 2 vermindert.
Meer recentelijk hebben wetenschappers ontdekt dat metformine effectief kan zijn bij een aantal andere aandoeningen, waaronder obesitas, kanker, metabool syndroom, polycysteus ovariumsyndroom en niet-alcoholische leververvetting.
Ander recent onderzoek heeft ook gesuggereerd dat metformine verouderingseffecten kan hebben en bot kan beschermen, vooral tijdens de vroege fasen van reumatoïde artritis.
Tot de nieuwe studie was het begrip van wetenschappers van de biochemische effecten van metformine beperkt tot de wetenschap dat het medicijn een signaleringsroute activeert die AMPK wordt genoemd. Deze route speelt een sleutelrol bij het balanceren van energieniveaus in cellen.
Prof. Shaw had ook ontdekt dat wanneer de nutriëntenniveaus laag zijn, de AMPK-route de celgroei remt en het metabolisme verandert. Onderzoekers hebben dit effect bij kanker gezien. Toen ze dit wisten, vroegen prof. Shaw en collega's zich af of metformine ook via andere wegen zou kunnen werken.
Nieuwe wegen kunnen de antiverouderingseffecten verklaren
Voor de nieuwe studie gebruikten de teams een "kwantitatief proteomics-platform" om kinasen te screenen. Dit zijn signaaleiwitten die celprocessen aan en uit kunnen zetten.
De onderzoekers vonden honderden kinasen waarvan de schakelactiviteit snel reageert op metformine met mogelijke gevolgen voor gezond ouder worden. Veel van de signaleringsroutes werken onafhankelijk van AMPK.
Wetenschappers waren al op de hoogte van twee van de routes - proteïnekinase D en MAPKAPK2 - en dat ze betrekking hebben op cellulaire stress. Dit zou het verband met gezond ouder worden en de gevolgen voor het verlengen van de levensduur en gezondheid kunnen verklaren.
De nieuwe bevindingen suggereren dat de voordelen van metformine voor gezond ouder worden mogelijk te maken hebben met de interactie met proteïnekinase D en MAPKAPK2.
"We hadden nooit gedacht dat deze twee kinasen iets met metformine te maken zouden hebben", merkt prof. Shaw op.
De onderzoekers identificeerden ook nieuwe doelen en celmechanismen die de AMPK-route controleert en die mogelijk ook cruciaal zijn voor het succes van metformine.
De teams zijn van plan de nieuwe signaalroutes te blijven bestuderen om hun begrip van de vele effecten van metformine te verdiepen.
Ze willen graag weten hoe alle individuen, niet alleen diegenen met diabetes type 2, baat kunnen hebben bij metformine en welke doelen daarbij betrokken kunnen zijn.
"De resultaten verbreden ons begrip van hoe metformine een milde stress induceert die sensoren triggert om de metabolische balans te herstellen, wat een aantal van de eerder gerapporteerde voordelen verklaart, zoals langdurig gezond ouder worden bij modelorganismen die metformine gebruiken."
Prof. Reuben J. Shaw
