Reumatoïde artritis: wetenschappers stoppen weefselschade
Mensen met reumatoïde artritis hebben een defect mechanisme in hun immuunsysteem. Herstel kan de ontsteking en weefselschade stoppen die de ziekte toebrengt aan het synoviale weefsel dat de gewrichten bekleedt en beschermt.
Dit waren de conclusies waartoe wetenschappers van de Stanford University School of Medicine in Californië kwamen nadat ze hadden aangetoond hoe een experimentele verbinding het defecte mechanisme in een muismodel van reumatoïde artritis (RA) kon herstellen.
Een studie die nu in het tijdschrift verschijnt Nature Immunology meldt hoe onderzoekers de fout in helper-T-cellen van het immuunsysteem hebben geïdentificeerd en hoe het hun gedrag verandert.
Prof. Cornelia M. Weyand, hoofd immunologie en reumatologie, is de senior auteur van de studie.
Zij en haar collega's leggen uit dat zodra de defecte helper-T-cellen het synoviaal weefsel binnendringen, ze agressieve immuuncellen oproepen en ontsteking en vernietiging van normale synoviale cellen veroorzaken.
Ze voerden tests uit op muizen met transplantaten van menselijk synoviaal weefsel dat ontstoken was geraakt na injecties van helper-T-cellen van mensen met RA.
De experimentele verbinding stopte het defecte mechanisme in de menselijke helper-T-cellen en verminderde hun inflammatoire effecten bij de muizen.
Het team hoopt binnenkort met menselijke klinische proeven van de verbinding of een van zijn derivaten te beginnen.
Reumatoïde artritis en het immuunsysteem
RA is een ziekte die zwelling, stijfheid en pijn in de gewrichten veroorzaakt. Andere symptomen zijn misselijkheid, vermoeidheid en af en toe koorts.
De ziekte treft ongeveer 1 op de 100 mensen. Hoewel het op elke leeftijd kan toeslaan, komt het vaker voor bij oudere mensen. Ook hebben vrouwen meer kans om het te ontwikkelen dan mannen.
Deskundigen weten niet precies wat RA veroorzaakt. Ze hebben echter geconcludeerd dat het een auto-immuunziekte is, waarbij het immuunsysteem gezond weefsel aanvalt op dezelfde manier als ziektebacteriën en virussen.
Bij RA valt het immuunsysteem herhaaldelijk de synovia aan, de zachte bekleding van de gewrichten die voorkomt dat botten elkaar schuren.
Vernietiging van de synovia komt ook voor bij artrose. In dit geval ontstaat de schade echter door de slijtage die gepaard gaat met veroudering.
De ontsteking die bij RA optreedt, kan ook andere delen van het lichaam beschadigen. Het kan bijvoorbeeld het risico op hartaandoeningen verdubbelen.
Prof. Weyand merkt op dat hoewel bestaande medicijnen de symptomen van RA kunnen verlichten, ze de dolende immuuncellen niet herstellen.
Zij en haar collega's leerden dat defecte helper-T-cellen hun interne celbronnen omleiden van het maken van energie naar het produceren van "een leger van opruiende nakomelingen".
"Dit cellulaire leger", legt prof. Weyand uit, "verlaat de lymfeklieren, baant zich een weg naar synoviale weefsels, vestigt zich daar en veroorzaakt de inflammatoire schade die het kenmerk is van reumatoïde artritis."
Defecte cellen leiden het gebruik van glucose af
De recente studie bouwt voort op eerder werk waarin het team bepaalde verschillen waarnam in de helper-T-cellen van gezonde mensen en van mensen met RA.
Ze merkten bijvoorbeeld op dat helper-T-cellen in RA lage niveaus van ATP hebben, een molecuul dat alle celprocessen gebruiken als energie-eenheden.
Ondanks dat ze lage ATP-waarden hebben, sturen de afwijkende cellen glucose om nieuwe celmaterialen te maken in plaats van meer ATP te produceren. Het maken van nieuwe celmaterialen veroorzaakt alleen maar meer schade.
Bij gezonde mensen gedragen helper-T-cellen zich niet zo. Dit komt omdat wanneer ze lage ATP-waarden waarnemen, ze glucose omleiden naar het maken van meer ATP.
Het mechanisme dat T-cellen helpt om lage ATP te detecteren, is afhankelijk van een molecuul genaamd AMPK, dat de verhouding van ATP en twee van de belangrijkste producten waarin het wordt afgebroken, bewaakt.
Wanneer de verhouding van ATP tot deze afbraakproducten onder een bepaald niveau zakt, activeert AMPK een omschakeling die glucose omleidt van het maken van celmaterialen naar het maken van ATP-brandstof.
"Als je huis koud is", legt prof. Weyand uit, "moet je je houtblokken in je open haard gooien en ze niet gebruiken om een nieuw huis in je achtertuin te bouwen."
Reden voor het niet monitoren van ATP
In de recente studie ontdekten prof.Weyand en haar team de reden waarom AMPK ATP niet correct controleert in helper-T-cellen bij mensen met RA.
Ze identificeerden het mechanisme dat AMPK activeert. Het mechanisme, dat moet plaatsvinden op het oppervlak van lysosomen, omvat een kleine groep chemicaliën die zich aan AMPK hechten.
Lysosomen zijn kleine zakjes in cellen die verschillende rollen spelen. In één rol fungeren ze als recyclers van celafval. Ze kunnen ook verschillende andere taken uitvoeren vanwege een reeks receptoren, enzymen, kanalen en verschillende andere eiwitten die ze op hun buitenmembranen uitoefenen.
Een van de rollen van het lysosoom is om AMPK in staat te stellen zichzelf in te voegen in een groot eiwitcomplex op zijn oppervlak. Van daaruit kan AMPK vervolgens glucose terugleiden naar het maken van ATP in de helper-T-cellen die onder de ATP-drempel zijn gedaald.
Voor de nieuwe studie vergeleken Prof. Weyand en haar team helper-T-cellen van 155 mensen met RA en hetzelfde aantal gezonde mensen. Ze vergeleken ze ook met cellen van personen met andere soorten auto-immuunziekten.
Ze ontdekten dat helper-T-cellen van mensen met RA, mensen met een goede gezondheid en mensen met andere auto-immuunziekten allemaal dezelfde hoeveelheid AMPK hadden.
Het verschil was echter dat AMPK-moleculen in de helper-T-cellen van reumatoïde artritis inactief bleven en niet op de oppervlakken van lysosomen verschenen.
Ook misten de AMPK-moleculen in die monsters met RA een duidelijk kenmerk dat aanwezig was in die van de gezonde en andere auto-immuunmonsters. Ze misten moleculen van myristinezuur aan hun achterkant.
Het mechanisme repareren
De onderzoekers ontdekten dat de helper-T-cellen van reumatoïde artritis ook veel lagere niveaus van het enzym NMT1 bevatten. Dit enzym helpt myristinezuur aan de achterkant van eiwitten te hechten.
Bij verder onderzoek ontdekte het team dat de myristinezuur "staarten" helpen om AMPK vast te zetten op het oppervlak van lysosomen.
Toen de onderzoekers het NMT1-gehalte in de reumatoïde helper-T-cellen verhoogden, ontdekten ze dat de cellen minder ontstekingsmoleculen afscheiden.
Ten slotte ontdekte het team dat de experimentele verbinding A769662 AMPK kan activeren, zelfs als deze niet echt op een lysosoomoppervlak is vastgemaakt.
De verbinding "keerde" de inflammatoire output van reumatoïde artritis helper-T-cellen in het muismodel om. Het verminderde ook de neiging van de helper-T-cellen om "menselijk synoviaal weefsel in de muizen te infiltreren en te beschadigen".
“We weten hoe deze immuuncellen hun slechte gedrag voeden. En nu hebben we laten zien dat we dit gedrag kunnen omkeren en ervoor zorgen dat deze cellen zich gedragen zoals ze zouden moeten. "
Prof. Cornelia M. Weyand
