Een nieuw ontdekt molecuul kan hartfalen behandelen
Bij hartfalen kan het hart het bloed niet effectief door het lichaam pompen. Een sleutelfactor bij de ontwikkeling van deze aandoening is calciumontregeling. Een nieuw ontdekt molecuul dat dit probleem mogelijk kan aanpakken, zou het volgende therapeutische doelwit voor deze hartaandoening kunnen worden.
Het hart kan samentrekken, ontspannen en bloed effectief door de aderen pompen, gedeeltelijk dankzij een proces dat 'calciumcycli' wordt genoemd. Door dit proces kan calcium in en uit cellen circuleren.
Deze cyclus wordt soms verstoord door iemands leeftijd, wat ook van invloed kan zijn op de snelheid of potentie waarmee de hartspier bloed pompt.
Ontregeling van calcium kan daarom leiden tot de ontwikkeling van hartfalen.
Tot dusverre hebben onderzoekers zich geconcentreerd op het ontwikkelen van therapieën die zich richten op een molecuul dat bekend staat als SERCA, wiens rol het is om calciumionen te transporteren en zo de hartspier te ontspannen.
Bij hartfalen functioneert SERCA niet goed, wat ertoe heeft geleid dat sommige wetenschappers de mogelijkheden hebben onderzocht om een gentherapie te ontwikkelen die de SERCA-expressie zou verhogen.
Maar nu hebben specialisten van de University of Texas Southwestern in Dallas en van Loyola University Chicago in Illinois een micropeptide ontdekt dat ze "dwerg open reading frame" (DWORF) noemden. De wetenschappers zijn van mening dat DWORF de weg zou kunnen effenen voor betere behandelingen voor hartfalen.
"Ons laboratorium heeft onlangs een micropeptide ontdekt met de naam [DWORF], dat zich rechtstreeks aan SERCA bindt en zijn activiteit verhoogt", legt Catherine Makarewich, hoofdauteur van deze nieuwe studie, uit.
"In deze studie hebben we het therapeutische potentieel van hoge DWORF-waarden onderzocht, als een manier om de SERCA-activiteit te verhogen en de contractiliteit van het hart bij hartfalen te verbeteren."
Catherine Makarewich
DWORF's invloed op de hartfunctie
Makarewich en team ontdekten eerst dat DWORF een molecuul genaamd fosfolamban (PLN) verdringt, dat de SERCA-activiteit remt.
Dit suggereerde dat wetenschappers DWORF zouden kunnen gebruiken om de SERCA-activiteit te stimuleren, waardoor het hart zijn vermogen om effectief te samentrekken en te ontspannen terugkrijgt.
In de huidige studie, waarvan de bevindingen in het tijdschrift verschijnen eLifewerkten de onderzoekers met muizen die ze genetisch hadden gemanipuleerd om hogere niveaus van DWORF, hogere niveaus van PLN of hogere niveaus van zowel DWORF als PLN in het hart tot expressie te brengen.
Door genetisch gemanipuleerde knaagdieren te vergelijken met normale, merkten de wetenschappers op dat de muizen met hogere DWORF-waarden een betere calciumcyclus hadden dan gewone muizen.
Tegelijkertijd hadden de muizen die waren ontworpen om hogere PLN-niveaus tot expressie te brengen, een slechtere calciumcyclus in vergelijking met de controles. Ten slotte voorkwam DWORF bij de muizen met hoge niveaus van beide moleculen de impact van PLN.
‘Een aantrekkelijke kandidaat’ voor nieuwe therapieën
Om deze bevindingen te consolideren, beoordeelden de onderzoekers ook de effecten van DWORF in een muismodel van gedilateerde cardiomyopathie, waarbij het hart vergroot wordt en niet in staat is om bloed efficiënt te pompen.
Normale muizen met gedilateerde cardiomyopathie hadden een slechte functie van de linkerhartkamer, het deel van het hart dat zuurstofrijk bloed naar het lichaam pompt.
Muizen met gedilateerde cardiomyopathie die ook waren ontworpen om hogere DWORF-waarden te hebben, vertoonden echter een betere functie van de linkerhartkamer.
Omgekeerd vertoonden knaagdieren met hetzelfde hartprobleem maar helemaal geen DWORF een nog slechtere linkerventrikelfunctie dan de controles.
Makarewich en team merkten ook op dat muizen met hoge DWORF-waarden enkele van de gebruikelijke fysiologische tekenen van cardiomyopathie niet vertoonden, zoals vergrote hartkamers, dunner worden van de kamerwanden en een groter volume hartspiercellen.
Ook ontwikkelden de muizen met hoge DWORF-waarden geen opeenhoping van littekenweefsel in het hart, wat een ander kenmerk is van cardiomyopathie.
"Eerdere pogingen om SERCA te herstellen ter bescherming tegen hartfalen zijn niet succesvol geweest omdat ze zich hebben gericht op het verhogen van de niveaus van SERCA zelf", merkt de senior auteur van het onderzoek, Eric Olson, op.
Op basis van de huidige bevindingen denkt hij echter dat het team mogelijk een meer levensvatbaar therapeutisch doelwit heeft geïdentificeerd in DWORF.
"Wij zijn van mening dat het verhogen van het DWORF-gehalte in plaats daarvan wellicht beter haalbaar is en dat de kleine omvang van het DWORF-molecuul het een aantrekkelijke kandidaat zou kunnen maken voor een geneesmiddel voor gentherapie bij hartfalen", voegt Olson toe.
