'DNA-origami' pakt multiresistente kankercellen aan
Een DNA-tool die gentherapie combineert met chemotherapie zou een veelbelovende nieuwe manier kunnen zijn om multiresistente kankercellen te verslaan.
De tool is een "op maat gemaakt DNA-nanoplatform" dat geneesmiddelen voor chemotherapie naar gerichte kankercellen kan brengen en tegelijkertijd de geneesmiddelresistentie-genen van de cellen tot zwijgen kan brengen.
De techniek is het werk van wetenschappers van het National Center for Nanoscience and Technology in Beijing, China.
Een recent artikel in het tijdschrift Angewandte Chemie International Edition geeft een gedetailleerd verslag van hoe het team de DNA-nanoplatforms heeft ontwikkeld en getest.
Medicamenteuze behandelingen hebben de overlevingskansen en kwaliteit van leven van mensen met kanker aanzienlijk verbeterd.
Er zijn echter veel gevallen waarin kanker in het begin goed op de behandeling reageert, maar dan terugvalt of terugkomt vanwege geneesmiddelresistentie.
Geneesmiddel efflux
Wetenschappers hebben verschillende celmechanismen geïdentificeerd die resistentie tegen geneesmiddelen bij kanker mogelijk maken of bevorderen.
Een daarvan is "drug efflux", een proces waarbij transporteiwitten medicijnen door de membranen uit het cellichaam pompen. Effluxmechanismen bestaan "in alle levende cellen", niet alleen in kankercellen.
Cellen in de darmwanden hebben bijvoorbeeld een overvloed aan transporteiwitten die medicijnen en andere schadelijke stoffen terugpompen naar het spijsverteringskanaal.
Dankzij uitgebreid onderzoek weten wetenschappers nu veel over de rol van effluxmechanismen en transporteiwitten bij het ontwikkelen van geneesmiddelresistentie bij kanker.
Een van de eerste transporteiwitten die ze identificeerden, was er een die wordt gecodeerd door het Multi-Drug Resistance Gene 1 (MDR1).
Studies hebben ook aangetoond dat wanneer bepaalde organen kanker worden, hun weefsels tot expressie komen MDR1 sterker.
Een studie in het bijzonder ontdekte dat behandeling met het krachtige antikankermedicijn doxorubicine de expressie van MDR1 in kankercellen maar niet in gezonde longcellen.
Cel targeting en genuitschakeling
Daarom, hoewel een medicijn heel goed kan zijn in het doden van kankercellen, zal het medicijn uiteindelijk niet lang genoeg in de cel aanwezig zijn als de cellen beter worden in het verdrijven ervan.
Om dit probleem aan te pakken, werken kankeronderzoekers aan manieren om de genen uit te schakelen die de medicijnefflux in tumorcellen aansturen.
Een manier om effluxpompen uit te schakelen, is een techniek voor het uitzetten van genen die RNA-interferentie (RNAi) wordt genoemd. Dit maakt gebruik van moleculen die RNA-transcriptiesjablonen worden genoemd om de genexpressie in de cellen te verstoren.
Om de behandeling echter effectief te laten zijn, moeten de RNA-transcriptiesjablonen worden vrijgegeven in het cellichaam of cytoplasma. Ten tweede moet dit tegelijkertijd gebeuren met het afleveren van het medicijn dat de cellen doodt. En ten derde moeten gezonde cellen onaangetast blijven.
Het nieuwe DNA-nanoplatform voldoet aan alle drie de vereisten - het richt zich specifiek op de kankercellen, het levert het antikankermedicijn aan hun binnenkant en het schakelt de genen uit die hun effluxpompen aandrijven om het medicijn de tijd te geven om te werken.
Het team gebruikte "DNA-origami" -technieken om een platform te creëren dat alle componenten bevat die nodig zijn om deze dingen te laten gebeuren.
Met behulp van de gevestigde aanpak kunnen wetenschappers DNA-platforms maken met eenvoudige en gecompliceerde moleculaire vormen die klein genoeg zijn om op celniveau te werken.
In dit geval heeft het team een eenvoudige structuur gemaakt die zichzelf assembleert tot een driehoekig DNA-nanoplatform. Het platform heeft verschillende sites die kunnen worden gekoppeld aan verschillende 'functionele eenheden'.
‘Nieuwe strategie voor multiresistente tumoren’
De onderzoekers testten het vermogen van het DNA-platform om selectief RNA-transcriptiesjablonen en het chemotherapie-medicijn doxorubicine te leveren, eerst in celculturen en vervolgens in muizen met multiresistente tumoren.
Ze gebruikten 'twee lineaire kleine haarspeld-RNA-transcriptiesjablonen'. Een van deze zorgde voor genuitschakeling en de andere voor celherkenning en insertie.
De resultaten toonden aan dat het "op maat gemaakte DNA-platform" zeer effectief was bij zowel de selectieve levering als de vrijgave van de twee items. Dit resulteerde ook in een zeer selectieve tumorsterfte.
Het team zegt dat de studie laat zien hoe een nanostructuur kan worden gecreëerd die chemotherapie selectief aan kankercellen levert en tegelijkertijd de resistentie tegen geneesmiddelen onderdrukt door middel van genuitschakeling zonder gezond weefsel te beschadigen.
Ze suggereren dat het ook mogelijk moet zijn om de DNA-platforms aan te passen voor gebruik in een reeks behandelingen door de doelen, ladingen en toedieningsstrategieën te wijzigen.
De auteurs concluderen:
"Dit op maat gemaakte DNA-nanoplatform, dat RNAi-therapie en chemotherapie combineert, biedt een nieuwe strategie voor de behandeling van multiresistente tumoren."
