Autisme prognose: ouderlijke genen 'ongelooflijk nuttig'
Hoewel een van de belangrijkste risicogenen een individu vatbaar kan maken voor autisme of een andere neurologische ontwikkelingsstoornis, is het de hele verzameling van bijbehorende veranderingen in hun DNA die bepaalt of ze het ontwikkelen en hoe ernstig het wordt.
Dit was de conclusie die onderzoekers kwamen na analyse van ontwikkelings-, cognitieve en genoomsequentiegegevens van honderden mensen met bekende risicogenen samen met die van hun ouders en broers en zussen.
Ze suggereren dat hun bevindingen verklaren waarom twee mensen met hetzelfde risicogen, ook wel bekend als de "primaire mutatie", zeer verschillende symptomen kunnen hebben van de bijbehorende neurologische ontwikkelingsstoornis.
"Bijvoorbeeld," zegt senior studie auteur Santhosh Girirajan, universitair hoofddocent biochemie en moleculaire biologie aan de Pennsylvania State University in University Park, "wanneer een ouder en kind dezelfde primaire mutatie hebben maar alleen het kind de aandoening ontwikkelt."
Hij legt uit dat bij het diagnosticeren van een aandoening zoals autisme, de focus op het vinden van de oorzaak meestal ligt op het identificeren van de 'enige primaire mutatie'.
Deze benadering verklaart echter niet waarom veel mensen met dezelfde primaire mutatie sterk verschillende symptomen kunnen hebben.
"Instrumenten voor genetische sequencing kunnen een groot aantal mutaties in iemands genoom onthullen", merkt hij op.
De onderzoekers hebben hun bevindingen nu in het tijdschrift gepubliceerd Genetica in de geneeskunde.
Autisme en ADHD
Neurologische ontwikkelingsstoornissen zijn "veel voorkomende en wijdverbreide" aandoeningen die van invloed zijn op beweging, taal, sociale vaardigheden, communicatie en emoties.
Typische voorbeelden zijn autisme - of, beter gezegd, autismespectrumstoornis (ASS) - en aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD).
Dergelijke aandoeningen zijn terug te voeren op de vroege groei en ontwikkeling van de hersenen. De exacte oorzaken zijn echter onbekend. Er wordt aangenomen dat genetische, omgevings- en biologische factoren hierbij betrokken zijn.
Mensen met ASS staan voor uitdagingen bij het communiceren en omgaan, en bij het begrijpen en uiten van emoties.
Ze reageren, leren en letten vaak anders op anderen, en ze kunnen ook bepaald gedrag herhalen en geven er de voorkeur aan om dezelfde dagelijkse routines te hebben. De symptomen beginnen meestal vroeg in het leven en gaan door tijdens de volwassenheid.
Sommige mensen met ASS kunnen zichzelf goed redden, terwijl anderen wellicht veel ondersteuning nodig hebben bij het dagelijks leven.
De Centers for Disease Control and Prevention (CDC) schatten dat ongeveer 1 op de 59 kinderen ASS heeft in de Verenigde Staten, en dat jongens ongeveer vier keer meer kans hebben om de diagnose te krijgen dan meisjes.
ADHD is "een van de meest voorkomende" neurologische ontwikkelingsstoornissen bij kinderen. Het wordt vaak gediagnosticeerd in de kindertijd en houdt meestal aan tot de volwassenheid.
ADHD zorgt er niet alleen voor dat kinderen ‘overdreven actief’ zijn, maar kan ook hun vermogen om op te letten en impulsief gedrag te beheersen verstoren zonder na te denken over de gevolgen.
Uit een nationaal onderzoek bleek dat er in 2016 ongeveer 6,1 miljoen kinderen in de VS waren die ooit de diagnose ADHD hadden gekregen; dit cijfer vertegenwoordigt bijna 1 op 10 van alle mensen van 2–17 jaar in de Amerikaanse bevolking.
Ziektegerelateerde mutaties
Girirajan en zijn collega's bestudeerden personen die een van de twee "ziektegerelateerde mutaties" hadden waarvan bekend is dat ze verband houden met neurologische ontwikkelingsstoornissen.
Bij de mutaties ontbreken secties van genetisch materiaal op chromosoom 16. De ene mutatie heet 16p11.2 en de andere heet 16p12.1. Deze zijn beide opgenomen op een 'wereldwijd scherm voor kinderen met ontwikkelingsachterstand'.
Girirajan legt uit dat bij 95 procent van de kinderen die 16p12.1 dragen, de mutatie is doorgegeven van een ouder. Dit betekent dat "elk verschil in klinische kenmerken tussen de ouder en het kind te wijten is aan wat ze hebben in de genetische achtergrond", merkt hij op.
Uit hun analyse bleek dat mensen met een van de primaire mutaties die ook klinische tekenen van de bijbehorende aandoening vertoonden, 'significant meer mutaties in de genetische achtergrond' hadden dan ouders of broers en zussen die ook 'dragerfamilieleden' waren.
De onderzoekers onthulden ook dat er een verband was tussen het aantal mutaties en bepaalde onderscheidende kenmerken van de bijbehorende aandoening, zoals de grootte van het hoofd in het geval van 16p11.2-deletie, wat een "kenmerk van cognitieve ontwikkeling" is.
"Hoe meer mutaties je hebt", merkt Girirajan op, "hoe meer verschillende soorten combinaties je hebt die mogelijk klinische kenmerken kunnen produceren."
Hij legt verder uit dat, hoewel de primaire mutatie waarschijnlijk alleen door één ouder wordt doorgegeven, de meeste veranderingen in de genetische achtergrond van een individu afkomstig zijn van beide ouders; maar het "kind krijgt uiteindelijk meer dan wat beide ouders afzonderlijk hadden."
Het belang van familiegeschiedenis
Het kan zelfs zijn dat de ouder die de primaire mutatie niet heeft doorgegeven, degene is die de meeste mutaties doorgeeft - die eindigen in de genetische achtergrond van het individu - die bijdragen aan de ontwikkeling en kenmerken van de ziekte.
"Dit vertelt ons dat het verkrijgen van informatie over familiegeschiedenis, over het genetische profiel van de ouders, ongelooflijk nuttig is bij het stellen van een diagnose", dringt Girirajan aan.
Hij en zijn collega's suggereren dat de primaire mutatie is wat het individu voorbereidt om vatbaar te zijn voor de specifieke aandoening, en de genetische achtergrond bepaalt het verloop van de ziekteontwikkeling en hoe deze zich klinisch manifesteert.
Het kan ook een complexere situatie zijn dan eenvoudig aan of uit te zetten. Het kan bijvoorbeeld zijn dat het ene type primaire mutatie de ene persoon minder gevoelig maakt en de andere een ander gevoeliger maakt voor het ontwikkelen van de ziekte.
In dat geval zou het eerste individu veel meer mutaties in zijn genetische achtergrond nodig hebben om symptomen te veroorzaken die even ernstig zijn als die van het tweede individu, wiens primaire mutatie hen gevoeliger zou maken.
Meer tijdige, nauwkeurige prognoses
Op deze manier kan de primaire mutatie meerdere generaties worden doorgegeven, maar de symptomen blijven mild totdat een kind toevallig ook veel mutaties in zijn genetische achtergrond ervaart.
De onderzoekers zijn nu van plan hun onderzoek uit te breiden naar de niet-coderende delen van het genoom. Tot nu toe hebben ze zich alleen gericht op het kleine percentage dat codeert voor eiwitten.
Ze hopen dat hun bevindingen clinici op een dag zullen helpen om hun patiënten betere informatie te geven en op tijd tot nauwkeurigere prognoses te komen, zodat revalidatie eerder effect heeft.
Dit zou bijvoorbeeld betekenen dat "een patiënt met logopedie of fysieke revalidatie zou kunnen beginnen voordat de ontwikkelingsachterstand toeslaat", besluit Girirajan.
"Ons werk laat zien dat de primaire mutatie een persoon waarschijnlijk gevoelig maakt voor een aandoening, maar het aantal andere mutaties elders in het genoom bepaalt feitelijk het cognitieve vermogen en de ontwikkelingskenmerken van die persoon."
Santhosh Girirajan
