Acute myeloïde leukemie: nieuwe behandeling overwint chemoresistentie

Wetenschappers hebben een nieuwe manier onthuld om resistentie tegen chemotherapie bij acute myeloïde leukemie te overwinnen. Als de doorbraak in het laboratorium wordt vertaald naar de kliniek, kan dit de overlevingskansen voor mensen met de zeldzame bloedkanker enorm verbeteren.

Zo'n doorbraak zou een betere overlevingskans kunnen betekenen voor mensen met AML.

Onderzoekers van het Ottawa Hospital en de University of Ottawa, beide in Canada, zagen dat het ontbreken van een eiwit genaamd MTF2 de genexpressie in acute myeloïde leukemie (AML) -cellen zodanig verandert dat ze resistentie tegen chemotherapie ontwikkelen.

MTF2-deficiënte AML-cellen, zo ontdekten de wetenschappers, brengen een genaamde kankerbevorderende gen tot overexpressie MDM2​Het blokkeert het tumor-suppressor-eiwit p53 en verstoort het celcyclusproces dat leidt tot celdood wanneer chemotherapie cellen beschadigt.

Vervolgens hebben ze het effect van blokkering getest MDM2 in een muismodel van chemoresistente AML. Alle muizen die naast chemotherapie werden behandeld, overleefden en vertoonden "volledige remissie", terwijl de muizen die alleen chemotherapie kregen, stierven.

Een rapport over de studie - samen met een gedetailleerd verslag van de onderliggende mechanismen van genexpressie - staat nu in het tijdschrift Ontdekking van kanker.

Mede-senior studie auteur William Stanford, die een professor is aan de Universiteit van Ottawa en ook werkt als senior wetenschapper in het Ottawa Hospital, zegt dat het team "overweldigd" was door de resultaten.

"Als deze bevindingen," vervolgt hij, "standhouden in klinische onderzoeken, kunnen we een nieuwe behandeling krijgen voor mensen die vandaag vrijwel zeker aan hun ziekte zouden overlijden."

AML en chemoresistentie

AML is een bloedkanker die begint in het beenmerg, waar het lichaam nieuwe bloedcellen aanmaakt. De kanker verspreidt zich snel in de bloedbaan. In sommige gevallen kan het zich ook verspreiden naar andere delen van het lichaam, zoals de lever, milt, lymfesysteem, testikels, hersenen en ruggenmerg.

Hoewel zeldzaam, is AML de meest voorkomende vorm van bloedkanker bij volwassenen. Het treft meestal na de leeftijd van 45 jaar, maar het kan ook jongere mensen treffen, inclusief kinderen. Het gemiddelde risico op het ontwikkelen van AML tijdens iemands leven in de Verenigde Staten is ongeveer 0,5 procent.

Volgens de American Cancer Society (ACS) zullen er in 2018 ongeveer 19.520 nieuwe gevallen van AML in de VS zijn en ongeveer 10.670 sterfgevallen als gevolg van de ziekte.

Het overwinnen van resistentie tegen chemotherapie is een grote uitdaging bij de behandeling van AML. De meeste mensen die aan de ziekte overlijden, bezwijken door chemoresistentie. Ongeveer een derde van de mensen reageert helemaal niet, terwijl 40-50 procent in eerste instantie misschien wel reageert, maar daarna keert hun kanker terug.

In eerder werk hadden prof. Stanford en zijn team ontdekt dat MTF2 belangrijk was voor het maken van bloed. Ze hebben dit nieuwe onderzoek opgezet om de rol van het eiwit bij kanker te onderzoeken.

MTF2 helpt het kankerbevorderende gen te blokkeren

Met behulp van monsters van mensen met AML ontdekte het team dat de kans om vijf jaar na het begin van de chemotherapie nog in leven te zijn drie keer hoger was bij degenen die "normale MTF2-activiteit" in hun AML-cellen hadden in vergelijking met degenen met een lage activiteit.

In eerste instantie dachten ze erover om MTF2 te gebruiken als biomarker om te bepalen welke mensen met AML het meest baat zouden kunnen hebben bij experimentele behandelingen.

"Maar toen", legt prof. Stanford uit, "begonnen we te denken dat als we konden begrijpen wat MTF2 aan het doen was, we deze informatie misschien konden gebruiken om een ​​nieuwe behandeling te ontwikkelen."

Vervolgens gingen ze dieper in op de activiteiten van MTF2 en onthulden dat het eiwit de genexpressie veranderde door het mogelijk te maken chemische tags in de buurt van het kankerbevorderende gen te plaatsen. MDM2​De tags verminderen de expressie van het gen.

Toen het team AML-cellen met normale MTF2-activiteit aan chemotherapie blootstelde, ervoeren ze de normale bestemming van beschadigde cellen: een soort geprogrammeerde celdood genaamd apoptose. Dit kwam doordat de aanwezigheid van MTF2 de chemische tag mogelijk maakte die remt MDM2.

AML-cellen met een lage MTF2-activiteit hadden echter niet de mogelijkheid om tags dichtbij te plaatsen MDM2 en de uitdrukking ervan verminderen. Daarom kwamen ze niet in het pad van celdood en bleven ze leven en delen, zelfs wanneer het team hen blootstelde aan grote hoeveelheden chemotherapie.

MDM2 blokkers met chemotherapie

De onderzoekers testten vervolgens medicijnen die blokkeren MDM2 op muismodellen van AML. Ze ontwierpen de modellen met chemoresistente AML-cellen van mensen.

Alle muizen die zowel de MDM2 blokkers en chemotherapie overleefden de studie van 4 maanden, terwijl degenen die alleen chemotherapie kregen, stierven.

Co-senior studie auteur Dr. Caryn Y. Ito, een senior onderzoeker in het Ottawa Hospital, zegt dat ze erg aangemoedigd worden door de preklinische gegevens van de dierstudie.

Er is nog veel werk aan de winkel, zoals het vinden van de juiste medicijnen voor een proef en het ontwikkelen van een test om patiënten te identificeren die het meest waarschijnlijk zullen reageren op de experimentele behandeling.

"We waren totaal verrast door de bevindingen, die we binnenkort hopen te vertalen naar de kliniek."

Dr. Caryn Y. Ito