De oorlog tegen ziekte: oude achtervolgingen opnieuw bezoeken
Ondanks de ononderbroken stroom van ontdekkingen van de medische wetenschap, zijn een aantal spraakmakende ziekten nog steeds vossenonderzoekers. Tegenwoordig zoeken wetenschappers nieuwe aanwijzingen langs platgetreden paden.
Terwijl wetenschappers dieper ingaan op de mechanismen die schuilgaan onder moeilijk te behandelen aandoeningen zoals diabetes en de ziekte van Alzheimer, zoeken ze weg aan de randen van de wetenschap, grijpen naar losse draden en steken hun vingers in slecht verlichte hoekjes.
Maar omdat er niet altijd antwoorden uit nieuwe invalshoeken komen, is het de moeite waard om af en toe terug te verdubbelen, oude deuren te openen en bekende gezichten opnieuw te bezoeken.
Zo werd onlangs een nieuw orgel 'ontdekt' dat zich in het volle zicht verstopte. Het interstitium - een systeem van met vloeistof gevulde zakken - wordt nu beschouwd als een van de grootste organen van het lichaam.
Eerder werd gedacht dat het interstitium tamelijk onbeduidend was; weinig meer dan anatomisch lijmpapier dat de juiste organen ondersteunt die goed werk doen. Maar toen de allernieuwste beeldtechnieken op nul kwamen te staan, werd de omvang en het belang ervan duidelijk.
Nu vragen wetenschappers wat het ons kan leren over oedeem, fibrose en het lastige verspreidingsvermogen van kanker.
Bij onderzoek weet iedereen dat er geen middel onbeproefd mag worden gelaten. Het interstitium herinnert ons er echter aan dat ze meerdere keren en met regelmatige tussenpozen moeten worden gedraaid.
In dit artikel behandelen we enkele bekende aspecten van cellulaire biologie die opnieuw worden bekeken en die onbekende manieren bieden om ziekte te begrijpen.
Microtubuli: meer dan steigers
Door het cytoplasma van elke cel loopt een complex netwerk van eiwitten, het cytoskelet, een term die voor het eerst werd bedacht door Nikolai Konstantinovich Koltsov in 1903. Een van de belangrijkste bestanddelen van het cytoskelet zijn lange, buisvormige eiwitten die microtubuli worden genoemd.
Microtubuli helpen de cel stijf te houden, maar ze spelen ook een cruciale rol bij de celdeling en het transport van verbindingen door het cytoplasma.
Microtubuli-disfunctie is in verband gebracht met neurodegeneratieve aandoeningen, waaronder de grote twee: de ziekte van Parkinson en Alzheimer.
Neurofibrillaire klitten, die abnormaal gedraaide draden zijn van een eiwit dat tau wordt genoemd, zijn een van de kenmerken van de ziekte van Alzheimer. Gewoonlijk helpt tau, in combinatie met fosfaatmoleculen, microtubuli op te bouwen. In de neuronen van Alzheimer bevatten tau-eiwitten echter tot vier keer zoveel fosfaat als normaal.
Hyperfosforylering vermindert de stabiliteit en de snelheid waarmee microtubuli worden vervaardigd, en het kan er ook voor zorgen dat microtubuli worden gedemonteerd.
Precies hoe deze verandering in de productie van microtubuli tot neurodegeneratie leidt, wordt niet volledig begrepen, maar onderzoekers zijn geïnteresseerd in het zien of ingrijpen in deze processen ooit zou kunnen helpen bij het behandelen of voorkomen van de ziekte van Alzheimer.
Problemen met microtubuli zijn niet alleen voorbehouden aan neurologische aandoeningen. Sinds de jaren negentig discussiëren wetenschappers over de vraag of ze mogelijk de oorzaak zijn van cellulaire veranderingen die tot een hartaanval leiden.
De meest recente studie om naar deze vraag te kijken, concludeerde dat chemische veranderingen in het microtubuli-netwerk van hartcellen ervoor zorgden dat ze stijver werden en minder goed konden samentrekken.
De auteurs zijn van mening dat het ontwerpen van medicijnen die gericht zijn op microtubuli uiteindelijk een haalbare manier kan zijn om 'de hartfunctie te verbeteren'.
Voorbij de krachtpatser
Als je maar één ding hebt geleerd in de biologieles, was het waarschijnlijk dat "mitochondriën de krachtcentrales van de cel zijn". Voor het eerst opgevangen in de jaren 1800, vragen de hedendaagse wetenschappers zich af of mitochondriën mogelijk onder een hoedje verkeren met een reeks ziekten.
De rol van mitochondriën bij de ziekte van Parkinson heeft de meeste aandacht gekregen.
In feite zijn in de loop der jaren een verscheidenheid aan mitochondriale storingen betrokken geweest bij de ontwikkeling van Parkinson.
Er kunnen bijvoorbeeld problemen ontstaan in de complexe chemische routes die energie genereren in mitochondriën, en mutaties kunnen optreden in mitochondriaal DNA.
Mitochondriën kunnen ook worden beschadigd door een opeenhoping van reactieve zuurstofsoorten die worden geproduceerd als bijproduct van energieproductie.
Maar hoe produceren deze tekortkomingen de verschillende symptomen van Parkinson? Mitochondriën bevinden zich immers in vrijwel elke cel van het menselijk lichaam.
Het antwoord lijkt te liggen in het type cellen dat wordt aangetast door de ziekte van Parkinson: dopaminerge neuronen. Deze cellen zijn uniek vatbaar voor mitochondriale disfunctie. Dit lijkt gedeeltelijk te zijn omdat ze bijzonder gevoelig zijn voor oxidatieve aanvallen.
Dopaminerge neuronen zijn ook sterk afhankelijk van calcium, een element dat mitochondriën in de gaten houden. Zonder mitochondriale calciumcontrole lijden dopaminerge zenuwcellen onevenredig.
Een mitochondriale rol bij kanker is ook besproken. Kwaadaardige cellen delen en repliceren op een ongecontroleerde manier; dit is energetisch duur, waardoor mitochondriën hoofdverdachten zijn.
Naast het vermogen van mitochondriën om energie te genereren voor kankercellen, helpen ze cellen ook om zich aan te passen aan nieuwe of stressvolle omgevingen. En omdat kankercellen een griezelig vermogen hebben om van het ene lichaamsdeel naar het andere te gaan, een winkel op te zetten en zich te blijven vermenigvuldigen zonder adem te halen, zijn mitochondriën hier ook verdachte schurken.
Naast Parkinson en kanker zijn er aanwijzingen dat mitochondriën ook een rol kunnen spelen bij de ontwikkeling van niet-alcoholische leververvetting en sommige longaandoeningen. We moeten nog veel leren over hoe deze ijverige organellen ziekten beïnvloeden.
Het volgende niveau van het microbioom
Bacteriofagen zijn virussen die bacteriën aanvallen. En met de toegenomen belangstelling voor darmbacteriën is het geen verrassing dat bacteriofagen wenkbrauwen beginnen op te trekken. Als bacteriën de gezondheid kunnen beïnvloeden, kan iets dat hen doodt, dat zeker ook.
Bacteriën, aanwezig in alle ecosystemen op aarde, zijn beroemd om talrijk. Bacteriofagen zijn er echter in aantal in aantal; een auteur noemt ze 'vrijwel alomtegenwoordig'.
De invloed van het microbioom op gezondheid en ziekte is een ingewikkeld web van interacties dat we nog maar net beginnen te ontrafelen.
En wanneer de virome - onze residente virussen - aan de mix wordt toegevoegd, wordt het exponentieel labyrintisch.
Omdat we weten hoe belangrijk bacteriën zijn bij ziekte en gezondheid, is er maar een kleine sprong voorwaarts nodig om te bedenken hoe bacteriofagen - die specifiek zijn voor verschillende bacteriestammen - ooit medisch nuttig kunnen zijn.
In feite werden bacteriofagen in de jaren twintig en dertig van de vorige eeuw gebruikt om infecties te behandelen. Ze vielen uit de gratie, vooral omdat antibiotica, die gemakkelijker en goedkoper te bewaren en te produceren waren, op het toneel verschenen.
Maar nu het gevaar van antibioticaresistentie de kop opsteekt, kan een terugkeer naar bacteriofaagtherapie op de agenda staan.
Bacteriofagen hebben ook het voordeel dat ze specifiek zijn voor één bacterie, in tegenstelling tot de brede verspreiding van antibiotica over vele soorten.
Hoewel de heropleving van de belangstelling voor bacteriofagen nieuw is, zien sommigen al een mogelijke rol in de strijd tegen "cardiovasculaire en auto-immuunziekten, afstoting van transplantaten en kanker".
Zet op drift op lipidevlotten
Elke cel is bedekt met een lipidemembraan dat bepaalde chemicaliën in en uit laat en de paden van anderen blokkeert. Lipidemembranen zijn verre van een simpele zak vol stukjes, ze zijn complexe, met proteïnen bezaaide entiteiten.
Binnen het membraancomplex zijn lipidevlotten afzonderlijke eilanden waar kanalen en andere cellulaire apparatuur samenkomen. Het exacte doel van deze structuren is fel bediscussieerd, maar wetenschappers zijn druk bezig om te begrijpen wat ze zouden kunnen betekenen voor een aantal aandoeningen, waaronder depressie.
Recent onderzoek concludeerde dat het begrijpen van deze regio's ons zou kunnen helpen grip te krijgen op de werking van antidepressiva.
G-eiwitten - die signaaloverbrengende cellulaire schakelaars zijn - worden gedeactiveerd wanneer ze in lipidevlotten terechtkomen. Wanneer hun activiteit afneemt, wordt het neuronale vuur en de communicatie verminderd, wat theoretisch enkele symptomen van depressie zou kunnen veroorzaken.
Aan de andere kant van de medaille is aangetoond dat antidepressiva G-eiwitten terugschuiven uit lipide-vlotten, waardoor depressieve symptomen worden verminderd.
Andere studies hebben de mogelijke rol van lipidevlotten bij geneesmiddelresistentie en -metastase bij pancreas- en eierstokkanker onderzocht, evenals de cognitieve vertraging op weg naar de ziekte van Alzheimer.
Hoewel de dubbellaagse structuur van het lipidemembraan voor het eerst werd ontdekt in het midden van de vorige eeuw, zijn lipidevlotten een relatief nieuwe toevoeging aan de cellulaire familie. Veel vragen over hun structuur en functie zijn nog onbeantwoord.
Goede dingen komen in kleine verpakkingen
Kortom, extracellulaire blaasjes zijn kleine pakketjes die chemicaliën tussen cellen vervoeren. Ze helpen communiceren en spelen een rol in processen die zo gevarieerd zijn als coagulatie, cellulaire veroudering en de immuunrespons.
Omdat ze berichten heen en weer dragen als onderdeel van zo'n breed scala aan paden, is het geen wonder dat ze het potentieel hebben om mis te lopen en verwikkeld te raken in ziekten.
Omdat ze complexe moleculen kunnen dragen, waaronder eiwitten en DNA, is er ook alle kans dat ze ziektespecifieke materialen kunnen vervoeren, zoals de eiwitten die betrokken zijn bij neurodegeneratieve ziekten.
Tumoren produceren ook extracellulaire blaasjes, en hoewel hun rol nog niet volledig wordt begrepen, is het waarschijnlijk dat ze kanker helpen bij het opzetten van een winkel op afgelegen locaties.
Als we deze intercellulaire rooksignalen kunnen leren lezen, kunnen we inzicht krijgen in een groot aantal ziekteprocessen. In theorie hoeven we ze alleen maar aan te boren en de code te breken - wat natuurlijk een enorme uitdaging zal zijn.
Onder de vouw
Als je biologie hebt gevolgd, heb je misschien een vage herinnering aan het aangenaam uit te spreken endoplasmatisch reticulum (ER). Je herinnert je misschien ook dat het een onderling verbonden netwerk is van afgeplatte zakjes in het cytoplasma, dicht bij de kern genesteld.
De ER - die voor het eerst onder een microscoop werd opgevangen aan het einde van de 19e eeuw - vouwt eiwitten op en bereidt ze voor op het leven in de barre omgeving buiten de cel.
Het is essentieel dat eiwitten correct worden gevouwen; zijn ze dat niet, dan vervoert de ER ze niet verder naar hun eindbestemming. In tijden van stress, wanneer de SEH overuren maakt, kunnen verkeerd gevouwen of ongevouwen eiwitten zich ophopen. Dit veroorzaakt een zogenaamde ongevouwen eiwitrespons (UPR).
Een UPR probeert het normale cellulaire functioneren weer online te brengen door de achterstand van ontvouwde eiwitten op te ruimen. Om dit te doen, voorkomt het verdere eiwitproductie, breekt het slecht gevouwen eiwit af en activeert het moleculaire machinerie die kan helpen bij wat vouwen.
Als de ER er niet in slaagt om weer op het goede spoor te komen en de UPR er niet in slaagt om de eiwitsituatie van de cel weer op één lijn te brengen, wordt de cel gemarkeerd voor dood door apoptose, een soort celzelfmoord.
ER-stress en de daaruit voortvloeiende UPR zijn betrokken bij een reeks ziekten, waaronder diabetes.
Insuline wordt geproduceerd door bètacellen van de pancreas, en omdat de productie van dit hormoon in de loop van de dag varieert, stijgt en daalt de druk op de ER - wat betekent dat deze cellen vertrouwen op efficiënte UPR-signalering.
Studies hebben aangetoond dat een hoge bloedsuikerspiegel een verhoogde druk legt op de eiwitsynthese. Als UPR er niet in slaagt de zaken weer op de rails te krijgen, worden bètacellen disfunctioneel en sterven ze af. Naarmate het aantal bètacellen afneemt, kan insuline niet langer worden aangemaakt wanneer dat nodig is en zal diabetes zich ontwikkelen.
Dit zijn fascinerende tijden om betrokken te zijn bij de biomedische wetenschap, en zoals deze korte blik bewijst, moeten we nog veel leren, en het bestrijken van oude terreinen kan net zo nuttig zijn als het verkennen van nieuwe horizonten.
