Het aanpakken van dit eiwit kan veroudering helpen tegengaan
Wetenschappers hebben een onbekend genetisch mechanisme van het celmetabolisme ontdekt dat met het ouder worden steeds disfunctioneler wordt.
Onderzoekers van de École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) in Zwitserland suggereren dat hun bevindingen kunnen leiden tot nieuwe doelen voor behandelingen om veroudering en leeftijdsgerelateerde aandoeningen te bestrijden.
Hun ontdekking betreft een eiwit dat de functie van mitochondriën verandert, de kleine krachteenheden in cellen die ze hun energie geven.
Het EPFL-team ontdekte dat hersen- en spierweefsel van bejaarde dieren hoge niveaus van het eiwit hadden, dat pumilio RNA-bindend familielid 2 (PUM2) wordt genoemd.
Een studiepaper in het tijdschrift Moleculaire cel beschrijft hoe veroudering hogere niveaus van PUM2 induceert, die op hun beurt de niveaus van een ander eiwit, mitochondriale splijtingsfactor (MFF) genaamd, verlagen.
MFF helpt cellen grote mitochondriën in kleinere eenheden te breken en op te ruimen. De weefselmonsters van de bejaarde dieren hadden ook lagere MFK-waarden.
De onderzoekers suggereren dat naarmate dieren ouder worden, de PUM2 / MFF-route steeds meer ontregeld raakt.
Naarmate PUM2-niveaus stijgen, verlagen ze het MFK-niveau. Het resultaat is dat cellen steeds minder in staat zijn om kleinere mitochondriën op te ruimen en op te ruimen. Naarmate de tijd verstrijkt, hopen cellen en weefsels steeds meer grote, ongezonde mitochondriën op.
RNA-bindende eiwitten en veroudering
PUM2 is een RNA-bindend eiwit. Deze moleculen veranderen de genexpressie door zich te binden aan de boodschapper-RNA (mRNA) -moleculen die de DNA-code dragen die cellen kunnen verwerken.
In de recente studie ontdekte het team dat wanneer PUM2 zich bindt aan mRNA-moleculen die de DNA-code voor MFF dragen, het het vermogen van cellen blokkeert om MFF-eiwit te maken van die mRNA-moleculen.
Het meeste onderzoek naar de moleculen die veroudering in cellen en weefsels beïnvloeden, is meestal gericht op gentranscriptie naar mRNA. Dit is echter slechts de eerste stap in het complexe proces van het overbrengen van informatie in genen naar de werking van cellen.
De EPFL-onderzoekers ontdekten de PUM2 / MFF-route toen ze besloten de stap na gentranscriptie te onderzoeken.
Toen ze dierlijke cellen screenden om RNA-bindende eiwitten te identificeren die met de leeftijd veranderden, ontdekten ze dat PUM2 vooral verhoogd was bij oudere dieren.
PUM2 bindt alleen aan mRNA-moleculen met sites die het herkent. Wanneer het zich aan het mRNA hecht, stopt het de vertaling van de code in het overeenkomstige eiwit.
Door een "systeemgenetica" -benadering toe te passen, ontdekte het team een voorheen onbekend mRNA waaraan PUM2 zich bindt. Dit was het mRNA dat de code draagt voor cellen om MFF te maken.
Het bewerken van genen heeft leeftijdsgerelateerde effecten omgekeerd
In een ander deel van de studie lieten de onderzoekers zien hoe het mogelijk is om het leeftijdsgerelateerde effect van PUM2 op cellen en weefsels om te keren.
Met behulp van CRISPR-Cas9-technologie voor het bewerken van genen verminderden ze PUM2 in de spieren van oude muizen door het corresponderende coderende gen tot zwijgen te brengen.
Dit leidde tot hogere niveaus van MFK-eiwit, die - door toegenomen afbraak en het opruimen van afval - de mitochondriale functie bij de oudere muizen verbeterde.
Het team onderzocht ook een soortgelijk mechanisme in de rondworm Caenorhabditis elegans, een model dat wetenschappers vaak gebruiken om moleculaire paden te bestuderen.
In de rondworm veroorzaakt veroudering hogere niveaus van het RNA-bindende eiwit PUF-8. De onderzoekers ontdekten dat het uitschakelen van het overeenkomstige gen voor PUF-8 in oudere wormen de werking van hun mitochondriën verbeterde en hun levensduur verlengde.
Andere studies hebben RNA-bindende eiwitten in verband gebracht met neuromusculaire degeneratieve ziekten. Ze hebben ook aangetoond dat ze zich vaak verzamelen in klonten die pathologische korrels worden genoemd.
De EPFL-onderzoekers ontdekten dat PUM2 een vergelijkbare neiging heeft, met veroudering, om samen te klonteren tot deeltjes die MFF-mRNA binden en vangen.
