Wetenschappers volgen de reis van Parkinson van darm naar hersenen bij muizen
De theorie dat de ziekte van Parkinson in de darmen kan beginnen, heeft verdere ondersteuning gekregen in een recent onderzoek bij muizen. Wetenschappers brachten de vorming van giftige eiwitten in de darm aan en volgden elke stap van hun reis naar de hersenen via de nervus vagus.
Onderzoekers van de Johns Hopkins University School of Medicine, in Baltimore, MD, voerden hun onderzoek uit in een nieuw muismodel van de ziekte van Parkinson.
Het nieuwe model repliceert een aantal vroege en late tekenen en symptomen van de ziekte van Parkinson, waaronder enkele die geen verband houden met beweging.
Het team ontdekte dat ze de muizen deze kenmerken konden laten ontwikkelen door hun ingewanden te injecteren met 'voorgevormde fibrillen' van alfa-synucleïne, het eiwit dat giftige klonten vormt in de hersenen van mensen met de ziekte van Parkinson.
Een artikel dat in het dagboek verschijnt Neuron beschrijft het muismodel en de onderzoeksresultaten.
"Aangezien dit model begint in de darmen", zegt co-senior studie auteur Ted M. Dawson, die hoogleraar neurologie is aan de Johns Hopkins University School of Medicine, "kan men het gebruiken [om] het volledige spectrum en het tijdsverloop te bestuderen. van de pathogenese van de ziekte van Parkinson. "
Hij legt uit dat een dergelijk model onderzoekers in staat zou kunnen stellen om manieren te testen om de ziekte van Parkinson in verschillende stadia te stoppen, van voordat de symptomen zich voordoen tot een volledige ziekte.
Parkinson, de darmen en alfa-synucleïne
Parkinson is een ziekte die geleidelijk hersenweefsel vernietigt. Het doodt hersencellen die een chemische boodschapper maken, dopamine genaamd, die helpt bij de motoriek of bewegingsbeheersing.
Een kenmerk van de ziekte van Parkinson is het samenklonteren van slecht gevouwen versies van alfa-synucleïne-eiwit in de aangetaste delen van de hersenen. Pathologen hebben deze klonten waargenomen bij postmortale hersenonderzoeken van mensen met de ziekte van Parkinson.
De belangrijkste motorische symptomen van de ziekte van Parkinson zijn trage bewegingen, stijfheid, stijfheid, tremor en evenwichtsproblemen. Er kunnen ook problemen met slikken en spreken voorkomen.
Symptomen die geen verband houden met de motorische functie kunnen ook optreden bij de ziekte van Parkinson. Deze niet-motorische symptomen zijn onder meer pijn, vermoeidheid, stemmingsstoornissen, overmatig zweten, verlies van reukvermogen, problemen met planning en aandacht, constipatie en slaapstoornissen.
Tot nu toe is er geen remedie voor de ziekte van Parkinson, en de behandelingen die er zijn, zijn beperkt in hun vermogen om de voortgang van de ziekte te vertragen en de meer gevorderde symptomen te verlichten.
Wetenschappers hebben "lang erkend" dat sommige niet-motorische symptomen, zoals die welke de reukzin en de darmen beïnvloeden, kunnen optreden vóór het motorische stadium van de ziekte van Parkinson.
Bovendien hebben ze ook vastgesteld dat de darmen en de hersenen constant met elkaar communiceren, meestal via de nervus vagus.
Braak's nervus vagus theorie van Parkinson
In 2003 stelde de Duitse hersenonderzoeker Heiko Braak voor dat de giftige reis van alfa-synucleïne in de darmen begint en zich via de nervus vagus naar de hersenen verspreidt, waar het schade aanricht aan dopaminecellen.
Sindsdien hebben een aantal onderzoeken bewijs gevonden om de theorie van Braak te ondersteunen, maar tot het meest recente werk waren er geen overtuigende diermodellen.
In de nieuwe studie hebben Dawson en collega's een muismodel ontworpen om de theorie van Braak te demonstreren.
De spieren van de darmen zijn rijk aan verbindingen met de nervus vagus. Dus injecteerde het team voorgevormde fibrillen van alfa-synucleïne op plaatsen in de darmspieren van de muizen die rijk waren aan nervus vagusverbindingen.
De onderzoekers merken op dat het succes van experimenten niet alleen afhing van het precies goed krijgen van de injectieplaats, maar ook van het verkrijgen van de juiste maat en hoeveelheid fibrillen.
"Toen de eerste experimenten begonnen te werken, waren we volkomen verbaasd", zegt Dawson, eraan toevoegend dat "het nu vrij routineus is voor ons onderzoeksteam."
Fase voor fase volgen van alfa-synucleïne
Het team merkte op dat het ongeveer 1 maand duurde voordat het giftige eiwit zich van de injectieplaats naar het begin van de hersenstam had verspreid.
Nog eens 2 maanden later had het giftige eiwit niet alleen het deel van de hersenen bereikt dat bezwijkt aan de ziekte van Parkinson - de substantia nigra pars compacta - maar ook in andere regio's, zoals de amygdala, de hypothalamus en de prefrontale cortex.
Binnen 7 maanden na de darminjecties was het ziekteverwekkende alfa-synucleïne zelfs nog verder gekomen en was het ook de hippocampus, het striatum en de bulbus olfactorius binnengedrongen.
Het team zag hoe er in deze maanden ook een aanzienlijk verlies van dopaminecellen was in de substantia nigra pars compacta en striatum.
Na de darminjecties van de voorgevormde alfa-synucleïne-fibrillen ontwikkelden de muizen ook klassieke motorische symptomen van de ziekte van Parkinson. Ze ontwikkelden ook niet-motorische symptomen, waaronder depressie, verlies van reukvermogen en problemen met geheugen en leren.
De onderzoekers voerden dezelfde procedure ook uit bij muizen met doorgesneden nervus vagusvezels. Geen van deze muizen vertoonde de tekenen en symptomen van de ziekte van Parkinson die worden vertoond door mensen met intacte nervus vagus, zoals de dood van zenuwcellen en problemen met motorische en niet-motorische functies.
Ondersteuning voor de theorie van Braak
De onderzoekers concluderen dat de bevindingen de hypothese van Braak over de ontwikkeling van de ziekte van Parkinson ondersteunen.
Hoewel de resultaten van muisstudies niet noodzakelijkerwijs betekenen dat hetzelfde geldt voor mensen, wijst het team op bewijs dat suggereert dat dit in dit geval mogelijk is.
Studies bij mensen naar behandelingen van maagzweren waarbij chirurgen een deel van de nervus vagus verwijderen, suggereren dat dit het risico op het ontwikkelen van de ziekte van Parkinson zou kunnen verminderen.
Dawson belicht drie implicaties van de studie. De eerste is dat hij verwacht dat het "toekomstige studies naar de darm-hersenverbinding stimuleert".
De tweede implicatie van de studie die Dawson voorziet, is dat het zou kunnen leiden tot verder onderzoek naar de factoren - zoals infecties en bepaalde moleculen - die de voortplanting van toxische vormen van alfa-synucleïne kunnen veroorzaken.
En de derde implicatie is dat een nieuwe manier om de ziekte van Parkinson te behandelen zou kunnen liggen in het voorkomen dat pathologische of ziekteverwekkende vormen van alfa-synucleïne zich vanuit de darmen naar de hersenen verspreiden.
Patiënten met pathologisch alfa-synucleïne in het maagdarmkanaal zouden ideale kandidaten zijn voor toekomstige neuroprotectieve onderzoeken.
Prof. Ted M. Dawson
