Nieuw gemaakte verbinding verhoogt de immuniteit tegen kanker
Wetenschappers hebben misschien een manier gevonden om de 'natural killer T-cellen' van het lichaam te activeren in de strijd tegen kanker. De bevindingen kunnen leiden tot effectievere behandelingen die voorkomen dat kanker zich verspreidt.
De nieuwe studie - nu gepubliceerd in het tijdschrift Celchemische biologie - werd geleid door professor scheikunde Amy Howell, van de Universiteit van Connecticut in Mansfield.
Prof. Howell en haar team zochten jarenlang naar een stof die menselijke immuuncellen zou activeren, genaamd Invariant natural killer T (iNKT) -cellen.
iNKT-cellen geven ons immuunsysteem cruciale munitie in de strijd tegen infecties, maar ook tegen ziekten als kanker, lupus en multiple sclerose.
Oudere studies hebben aangetoond dat bepaalde verbindingen iNKT-cellen bij muizen kunnen activeren door de reactie van een ander type immuuncel, cytokines genaamd, te stimuleren.
Tot nu toe was het bereiken van een vergelijkbare prestatie in menselijke cellen wetenschappers echter ontgaan - deels omdat activerende iNKT-cellen verschillende soorten cytokines vrijgaven: sommige stimuleerden een immuunrespons, andere remden het.
Maar nu hebben onderzoekers een manier gevonden om dit raadsel te omzeilen, door een verbinding specifiek zo te ontwerpen dat deze geen tegenstrijdige immuunreactie veroorzaakt.
De verbinding heet AH10-7. Prof. Howell zegt erover: "Een van de doelen op dit gebied was om verbindingen te identificeren die een meer bevooroordeelde of selectieve respons van iNKT-cellen opwekken, en we waren in staat om kenmerken in AH10-7 op te nemen die dat deden."
AH10-7 slaagt waar anderen hebben gefaald
De nieuwe verbinding is zo ontworpen dat het zich alleen selectief richt op een bepaald type tumorbestrijdende cytokine: Th1-cytokinen.
Onderzoekers proberen dit al decennia te bereiken, met eerdere studies die aantonen dat een synthetische versie van zogenaamde α-GalCer-liganden - dat wil zeggen liganden die auto-immuunresponsen reguleren en hoe ons immuunsysteem reageert op tumoren - tumoren bij muizen kunnen bestrijden.
Om een effectieve synthetische versie van de verbinding voor mensen te maken, hebben prof.Howell en haar team er twee belangrijke wijzigingen in aangebracht.
Allereerst voegden ze een hydrocinnamoylester toe aan de suiker in het ligand, waardoor het werd gestabiliseerd en het vermogen om iNKT-cellen te activeren, werd versterkt door het dicht bij het oppervlak van antigeenmoleculen te houden.
Ten tweede veranderden ze de basis van het molecuul, waardoor de verbinding exclusief op Th1-cytokines gericht was.
Beide veranderingen werkten synergetisch om de verbinding effectiever te maken in het activeren van menselijke iNKT-cellen, legt prof. Howell uit.
AH10-7 werkt bij muizen met mensachtige cellen
De corresponderende studie auteur Jérôme Le Nours, een structurele bioloog aan de Monash University in Melbourne, Australië, legt de technologie uit die ze gebruikten om de verbinding aan het werk te zien.
"Door een gekristalliseerde vorm van het moleculaire complex bloot te stellen aan een röntgenbundel met hoge intensiteit bij de Australische Synchrotron", zegt Le Nours, "waren we in staat om een gedetailleerd 3D-beeld te krijgen van het moleculaire samenspel tussen de onveranderlijke natuurlijke moordenaar. T-celreceptor en AH10-7. "
Dit stelde ons in staat om de structurele factoren te identificeren die verantwoordelijk zijn voor de potentie van AH10-7 bij het activeren van iNKT-cellen. Dit waardevolle inzicht zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van nog effectievere antimetastatische liganden ”, voegt hij eraan toe.
Ten slotte testten de onderzoekers de verbinding ook in muizen die genetisch waren gemodificeerd om de respons van menselijke iNKT-cellen te repliceren. AH10-7 was succesvol in het stoppen van groei en verspreiding van melanoomcellen.
Studie co-auteur José Gascón, een universitair hoofddocent scheikunde aan de Universiteit van Connecticut, vat de bevindingen samen.
"We hebben een nieuwe verbinding gesynthetiseerd, de doeltreffendheid ervan aangetoond met biologische gegevens en meer geleerd over de interacties met eiwitten door middel van röntgenkristallografie en computationele analyse."
"We leveren protocollen zodat andere wetenschappers rationeel gerelateerde moleculen kunnen ontwerpen die de gewenste reacties van iNKT-cellen uitlokken", voegt hij eraan toe.
