'Natuurlijk insecticide' doodt geavanceerde prostaatkankercellen
Een van de kenmerken van gevorderde prostaatkanker is een defect PTEN-tumorsuppressorgen. Nu, na het screenen van verbindingen op hun effect op cellen zonder PTEN, hebben wetenschappers ontdekt dat een natuurlijk insecticide genaamd degueline dergelijke cellen kan doden door hun energietoevoer te verstoren.
Degueline behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staat als mitochondriale remmers. De medicijnen blokkeren de werking van mitochondriën.
Mitochondriën zijn de kleine compartimenten in cellen die glucose in de cel omzetten in moleculen van adenosinetrifosfaat (ATP), die dienen als energie-eenheden voor het voeden van de verschillende werkingen van de cel.
Wetenschappers van Cold Spring Harbor Laboratory in New York ontdekten dat het behandelen van cellen zonder PTEN met sommige soorten mitochondriale remmers ervoor zorgde dat de cellen glucose uit hun omgeving gebruikten om ATP te maken en het vervolgens naar hun mitochondriën transporteerden om ze te behouden.
Het is alsof cellen zonder PTEN, legt studieleider Lloyd Trotman, een professor aan het Cold Spring Harbor Laboratory, uit om "grote hoeveelheden glucose te consumeren" om hun mitochondriën te helpen overleven. Ze doen dit tot het punt waarop ze zonder brandstof komen te zitten en sterven.
De onderzoekers beschrijven hun werk - waaronder het gebruik van een genetisch muismodel van uitgezaaide prostaatkanker dat werd ontwikkeld door de groep van prof.Trotman - in een artikel dat nu in het tijdschrift is gepubliceerd. Celrapporten.
Ze suggereren dat hun bevindingen aantonen dat, bij de juiste dosis, bepaalde mitochondriale remmers zoals degueline - en een andere die ze identificeerden genaamd rotenon - prostaatkankercellen kunnen doden zonder gezonde cellen te beschadigen.
Ze merken echter ook op dat de timing en omstandigheden precies goed moeten zijn - het medicijn zou bijvoorbeeld niet werken als de glucosespiegels hoog zijn.
"De hoop is," legt prof. Trotman uit, "dat een zorgvuldig getimede toediening van deze medicijnen een veel betere periode van selectief doden kan genereren."
Prostaatkanker en tumoronderdrukkers
Na huidkanker is prostaatkanker de meest voorkomende vorm van kanker bij mannen in de Verenigde Staten, waar in 2017 naar schatting 161.360 mensen ontdekten dat ze de ziekte hadden.
In de overgrote meerderheid van de gevallen wordt prostaatkanker gediagnosticeerd voordat de ziekte zich begint te verspreiden. Hoewel de kanker zich in deze gelokaliseerde toestand bevindt, is hij veel gemakkelijker te behandelen en is het overlevingspercentage na vijf jaar bijna 100 procent.
Als de kanker echter eenmaal is uitgezaaid - dat wil zeggen, hij heeft zich verspreid en nieuwe tumoren in andere delen van het lichaam ontwikkeld - is hij veel moeilijker te behandelen.
Voor mannen bij wie uitgezaaide of gevorderde prostaatkanker is vastgesteld, is het gemiddelde overlevingspercentage na vijf jaar 29 procent.
In hun studiedocument merken de auteurs op dat een "kenmerk van gevorderde prostaatkanker" is dat twee tumorsuppressorgenen - PTEN en p53 - niet goed werken omdat ze gemuteerd zijn.
Wanneer tumorsuppressorgenen goed werken, 'vertragen ze de celdeling', repareren ze gebroken DNA en veroorzaken ze geprogrammeerde celdood.
Defecte tumorsuppressorgenen vervullen deze functies daarentegen niet en veroorzaken defecte cellen die oncontroleerbaar kunnen groeien en kanker kunnen veroorzaken.
Deguelin stopte de progressie van kanker
Prof. Trotman en collega's suggereren dat van de 3 miljoen mannen in de VS die prostaatkanker hebben, "ongeveer 100.000 kankers met co-mutatie van [PTEN en p53] dragen."
Dit "zette" hen ertoe aan om naar medicijnen te zoeken die specifiek zouden kunnen werken tegen prostaatkanker die gemuteerd PTEN en p53 dragen.
Maar omdat "verschillende onderzoeken" hebben aangetoond dat alleen verlies van p53 geen aanleiding geeft tot prostaatkanker, besloten ze zich te concentreren op PTEN.
De onderzoekers begonnen het onderzoek door een reeks experimenten uit te voeren met cellen met en zonder PTEN.
Ze ontdekten dat degueline het vermogen had om beide celtypen te doden, maar de dosis die nodig was om cellen met PTEN (het normale celmodel) te doden, was 500 keer hoger dan de dosis die nodig was om cellen zonder PTEN (het kankercelmodel) te doden.
Ze ontdekten ook dat het medicijn een veel sterker effect had op de cellen zonder PTEN omdat hun mitochondriën ATP consumeerden "in plaats van het te produceren".
"Dat is precies het tegenovergestelde," zegt prof. Trotman, "van wat mitochondriën zouden moeten doen. Mitochondriën zouden ATP voor de rest van de cel moeten genereren. "
Toen ze ten slotte degueline testten in hun muismodel van "dodelijke" uitgezaaide prostaatkanker, ontdekten de onderzoekers dat het de voortgang van de kanker stopte.
Het medicijn vereist lage glucosespiegels
De onderzoekers suggereren dat de "kwetsbaarheid" die hun bevindingen hebben geïdentificeerd in PTEN-deficiënte cellen de weg kan effenen voor "zeer selectieve targeting van ongeneeslijke" prostaatkanker met behulp van mitochondriale remmers.
Metformine, het veel voorgeschreven diabetesmedicijn, is ook een mitochondriale remmer en wordt al in klinische onderzoeken getest als een behandeling tegen kanker.
De auteurs merken op dat in het geval van prostaatkanker behandeling met metformine het aantal sterfgevallen door ziekte lijkt te verminderen, maar niet de incidentie.
"Dit suggereert", voegen ze eraan toe, "dat metformine bij voorkeur gericht kan zijn op agressieve [prostaatkanker]", en er zijn momenteel onderzoeken die dit proberen te achterhalen. Ze stellen voor dat hun nieuwe bevindingen "bijdragen aan deze inspanningen".
Ze merken echter op dat hun studie ook suggereert dat een van de voorwaarden die nodig zijn voor mitochondriale remmers om "maximale selectieve doding" te hebben, "uitputting van de glucosevoorraden van tumorcellen" is.
Dit zou duiden op de noodzaak van een behandelingsscenario dat tegengesteld is aan dat van diabetes, waarbij metformine wordt ingenomen vlak na een maaltijd wanneer de bloedglucosespiegels hoog zijn.
De auteurs concluderen:
"Onze resultaten suggereren in plaats daarvan dat een grotere selectiviteit kan worden bereikt als medicijnen worden gegeven wanneer de bloedglucosespiegels laag zijn."
