IBD: nieuwe benadering van symptoomverlichting ziet er veelbelovend uit
Behandelingen die direct op ontstekingen zijn gericht, werken niet voor veel mensen met inflammatoire darmaandoeningen. Nu suggereert nieuw onderzoek dat het blokkeren van een eiwit dat betrokken is bij de bloedstolling een veelbelovend alternatief zou kunnen zijn.
Na het bestuderen van genetische gegevens van veel mensen met inflammatoire darmaandoeningen (IBD), ontdekten wetenschappers van de Washington University School of Medicine in St. Louis, MO, dat degenen met de meest ernstige symptomen ook een hogere activiteit hadden in genen die verband houden met bloedstolling.
De actieve genen waren gemeenschappelijk voor zowel de ontstekingscellen als de epitheelcellen, of de cellen van de darmwand.
Het gen SERPINE-1 en PAI-1, het eiwit dat het codeert, waren bijzonder actief, dus besloot het team zich op hen te concentreren.
Zowel PAI-1 als het coderende gen zijn betrokken bij de vroege stadia van bloedstolling, maar de recente studie is de eerste die ze in verband brengt met ontsteking, zij het indirect.
De onderzoekers ontdekten dat een experimenteel medicijn dat PAI-1 blokkeerde de symptomen van IBD verlichtte in een muismodel van de ziekte.
Het journaal Science translationele geneeskunde bevat nu een gedetailleerd verslag van de studie.
"Niemand heeft er ooit aan gedacht om zich op zoiets te richten", zegt senior studie auteur Thaddeus S. Stappenbeck, Ph.D., een professor in laboratorium- en genomische geneeskunde.
"Maar", voegt hij eraan toe, "hier hebben we iets gevonden dat veel mensen met IBD zou kunnen helpen, vooral degenen die niet veel baat hebben bij de huidige therapieën."
Colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn
Volgens gegevens uit 2015 van de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) hebben ongeveer 3 miljoen volwassenen in de Verenigde Staten gemeld dat ze de diagnose colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn hebben gekregen, de twee aandoeningen waaruit IBD bestaat.
Het belangrijkste verschil tussen colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn is dat bij colitis ulcerosa de ontsteking grotendeels de dikke darm treft, terwijl deze bij de ziekte van Crohn overal in het maagdarmkanaal kan voorkomen.
De symptomen van IBD bestaan voornamelijk uit buikpijn, diarree, gewichtsverlies en vermoeidheid. Rectale bloeding en bloederige ontlasting kunnen ook van invloed zijn op mensen met een ernstigere ziekte.
De standaardbehandeling is het toedienen van corticosteroïden of andere geneesmiddelen om de ontsteking te onderdrukken. Voor veel mensen met IBD werkt dit echter niet of geeft dit slechts een lichte verlichting.
Artsen kunnen ook ernstigere symptomen behandelen met sterke medicijnen die het immuunsysteem onderdrukken, inclusief geneesmiddelen die het immuuneiwit TNF blokkeren. Deze kunnen de symptomen verlichten, maar ze werken niet altijd, en ze kunnen ook het risico op kanker en infectie verhogen.
Onderzoekers sloegen een nieuwe richting in
In plaats van het reeds lang betreden pad te volgen van het zoeken naar medicijnen die gericht zijn op ontstekingen, besloten Prof. Stappenbeck en zijn team om in een andere richting te gaan.
Ze voerden een gedetailleerde zoektocht uit naar genen die mogelijk bijdragen aan IBD via routes die niet direct verband houden met ontsteking. Om dit te doen, analyseerden ze genetische gegevens van 1.800 biopsiemonsters van mensen met IBD.
Verschillende onderzoeken hadden de gegevens gegenereerd door de biopsieën van mensen met IBD te vergelijken met die zonder IBD. De biopsieën van mensen met IBD omvatten monsters van ontstoken en niet-ontstoken darmweefsel en van gevallen van ernstige, matige en milde ziekte.
Het was deze analyse die een lijst van genen opleverde, allemaal betrokken bij de bloedstolling, die actiever zijn bij mensen met IBD.
De bevinding ondersteunt wat anderen hebben opgemerkt: dat mensen met IBD meer dan twee keer zoveel kans hebben als mensen zonder IBD om bloedstollingsproblemen te ontwikkelen, vooral tijdens opflakkeringen.
Uiteindelijk heeft het team de lijst aangescherpt om zich op te concentreren SERPINE-1 en zijn proteïne PAI-1, met vermelding van hun hoge activiteitsniveau in zowel ontstekingscellen als epitheelcellen en het feit dat ze allebei betrokken waren bij de vroege fasen van bloedstolling.
"Het meest opwindende hier", merkt prof. Stappenbeck op, "is dat SERPINE-1 en het eiwit lijkt het meest tot uiting te komen bij mensen met de meest ernstige ziekte en degenen die niet reageren op immunosuppressieve biologische geneesmiddelen. "
Niet-inflammatoir doelwit ziet er veelbelovend uit
Hij en zijn collega's ontwikkelden vervolgens een muismodel van IBD door muizen een verbinding te geven die dezelfde schade en symptomen in de darm veroorzaakt.
Vergeleken met controlemuizen die het team had behandeld met een onschadelijke stof, verloren de IBD-muizen gewicht en vertoonden hun darmweefsel laesies en hoge niveaus van inflammatoire eiwitten en cellen die consistent waren met tekenen van IBD.
In aanvulling op, SERPINE-1 de expressie in het darmweefsel van de IBD-muizen was zes keer hoger dan die van de controlemuizen.
Het team behandelde vervolgens enkele van de IBD-muizen met MDI-2268, een experimenteel medicijn dat de werking van PAI-1 blokkeerde, en de rest met een placebo.
In vergelijking met degenen die een placebo kregen, begonnen de IBD-muizen die het experimentele medicijn kregen, tekenen van verbeterde gezondheid te vertonen. Hun gewichtsverlies nam af en hun darmweefsel vertoonde minder laesies en verminderde ontsteking.
Prof. Stappenbeck legt uit: "We hebben een uniek doelwit gevonden dat geen ontstekingsmolecuul is, maar het blokkeren ervan vermindert ontstekingen en ziekteverschijnselen, althans bij muizen", voegt eraan toe: "Als verder onderzoek onze bevindingen bevestigt, denken we dat dit doelwit dat wel zou kunnen doen. nuttig zijn voor een groter aantal patiënten. "
Het team suggereert dat de bevinding zal leiden tot nieuwe soorten behandeling voor mensen met IBD die geen verlichting vinden van degenen die momenteel beschikbaar zijn.
"Er is veel interesse in nieuwe therapeutische benaderingen voor IBD, omdat het remmen van ontstekingsmoleculen niet voor alle patiënten werkt."
Thaddeus S. Stappenbeck, Ph.D.
