Hoe beïnvloeden genetische verschillen het risico op een bipolaire stoornis?
Nieuwe inzichten uit een recente studie van de genetica en biologie van een bipolaire stoornis zouden de diagnose en behandeling van de invaliderende aandoening kunnen verbeteren.
Dat concludeerden de wetenschappers van het Picower Institute for Learning and Memory aan het Massachusetts Institute of Technology (MIT) in Cambridge die het nieuwe onderzoek uitvoerden.
In eerder werk hadden ze al aangetoond dat een eiwit dat kandidaat-plasticiteitsgen 2 (CPG2) wordt genoemd, helpt om de sterkte van synapsen in hersencircuits te reguleren. Synapsen zijn de connectoren waardoor zenuwcellen of neuronen chemische signalen aan elkaar doorgeven.
In het meer recente onderzoek ontdekten de onderzoekers dat de hersenen van mensen met een bipolaire stoornis ongebruikelijk lage niveaus van CPG2 bevatten.
Ze brachten ook specifieke varianten in het gen voor CPG2 in verband met disfunctie in synapsen. Dezelfde genetische verschillen komen voor bij mensen met een bipolaire stoornis.
Het team rapporteert de bevindingen in een paper dat nu in het tijdschrift is opgenomen Moleculaire psychiatrie.
"Het is een zeldzame situatie", zegt senior studie auteur Elly Nedivi, die hoogleraar is op de afdelingen Biologie en Hersenen en Cognitieve Wetenschappen aan het MIT, "waar mensen mutaties die genetisch geassocieerd zijn met een verhoogd risico op een psychische stoornis, hebben kunnen koppelen aan de onderliggende cellulaire disfunctie. "
"Voor bipolaire stoornis is dit misschien de enige," voegt ze eraan toe.
Zij en haar collega's suggereren niet dat de genvarianten die ze hebben ontdekt, daadwerkelijk een bipolaire stoornis veroorzaken.
Wat ze echter voorstellen, is dat het hebben van die specifieke genetische verschillen mensen vatbaarder zou kunnen maken voor een bipolaire stoornis.
In laboratoriummodellen zagen ze bijvoorbeeld soms disfunctie van de synaps met gecombineerde in plaats van enkele varianten.
Bipolair en rol van CPG2 in synapsen
Volgens het National Institute of Mental Health zal ongeveer 4,4 procent van de volwassenen in de Verenigde Staten ooit een bipolaire stoornis hebben.
Mensen met een bipolaire stoornis ervaren episodes van manie en depressie die extreme veranderingen in stemming, activiteitsniveau en energie veroorzaken.
De afleveringen zijn veel ernstiger dan de "ups en downs" die de meeste mensen treffen. Ze kunnen het erg moeilijk maken om dagelijkse taken uit te voeren, goed met mensen om te gaan, te studeren en carrière te maken.
Bipolaire stoornis is een belangrijke oorzaak van invaliditeit en hoge sterftecijfers door zelfmoord. Medicijnen werken niet altijd en niet iedereen met een bipolaire stoornis zal tussen de afleveringen volledig herstellen.
Prof. Nedivi en haar team bestuderen al jaren synapsen.
Ze ontdekten dat CPG2 de synaptische kracht beïnvloedt door te helpen bij het reguleren van het aantal receptoren voor de chemische signalen die tussen neuronen passeren.
Lage CPG2 gekoppeld aan bipolaire stoornis
Het gen dat de instructies bevat voor het maken van CPG2 is Spectrin Repeat Containing Nuclear Envelope Protein 1 (SYNE1).
Over het leren dat studies varianten in SYNE1 Om het risico op een bipolaire stoornis te verhogen, besloot het team de onderliggende biologie te onderzoeken in het licht van hun eigen bevindingen over CPG2.
De onderzoekers begonnen met het onderzoeken van postmortaal hersenweefsel uit verschillende hersenbanken.
De monsters waren afkomstig van mensen bij wie de diagnose bipolaire stoornis was gesteld, of andere psychiatrische aandoeningen die enkele van de symptomen gemeen hebben, zoals schizofrenie of ernstige depressie. Ze onderzochten ook monsters van personen die geen van deze aandoeningen hadden.
Uit de onderzoeken bleek dat alleen hersenweefsel van mensen met een bipolaire stoornis significant minder CPG2 bevatte.
De bipolaire monsters vertoonden geen lagere niveaus van andere eiwitten waarvan bekend is dat ze een rol spelen bij synaptische functies: alleen CPG2 was lager.
"Onze bevindingen", schrijven de auteurs, "laten een specifieke correlatie zien tussen lage CPG2-waarden en de incidentie van [bipolaire stoornis] die niet wordt gedeeld met patiënten met schizofrenie of ernstige depressies."
Zoek naar links naar SYNE1 varianten
De onderzoekers gebruikten vervolgens deep-sequencing-tools om naar te zoeken SYNE1 varianten in de bipolaire hersenweefselmonsters die verlaagde niveaus van CPG2 vertoonden.
Ze concentreerden hun inspanningen op de regio's van het gen die de expressie van CPG2 regelen en dus de hoeveelheid die cellen produceren.
In een aparte oefening zochten ze ook in genomische archieven om varianten te identificeren in CPG2-coderende regio's van SYNE1​Verschillen in deze codering kunnen de structuur en functie van het eiwit beïnvloeden.
In experimenten met gekweekte neuronen onderzocht het team vervolgens de cellulaire effecten van beide soorten varianten: die in het CPG2-expressie-veranderende gebied van SYNE1 en die in het coderende gebied voor het eiwit.
Effecten van enkele en gecombineerde varianten
De resultaten toonden aan dat sommige expressie-veranderende genvarianten geen effect hadden op het CPG2-niveau, terwijl andere het significant veranderden.
Het team vond ook twee voorbeelden van gepaarde varianten die CPG2-expressie verminderden, maar die geen effect hadden als enkele varianten.
Er waren ook verschillende resultaten in de experimenten met eiwitcoderende varianten. Deze geïdentificeerd SYNE1 verschillen die de structuur of functie van CPG2 op specifieke manieren veranderden.
Bijvoorbeeld een SYNE1 variant verminderde het vermogen van CPG2 om te hechten aan de "stekels" die prikkelende synapsen bevatten, terwijl een andere de cycli van receptoren in de synapsen verminderde.
De bevindingen laten zien hoe specifiek SYNE1 verschillen die optreden bij mensen met een bipolaire stoornis kunnen de functie van een eiwit verstoren dat een sleutelrol speelt in de verbindingen in hersencircuits.
Verder onderzoek is nu nodig om te bepalen hoe een bipolaire stoornis zich zou kunnen ontwikkelen als gevolg van dergelijke cellulaire verstoringen.
Prof. Nedivi en haar team zijn van plan om het effect van enkele varianten op gedrag bij dieren te onderzoeken. Ze willen ook beter kijken naar enkele van de verstoorde celprocessen en hoe ze deze kunnen verhelpen.
Naast deze studies zullen ze menselijke monsters blijven onderzoeken om meer te weten te komen over de specifieke genvarianten en hun verband met het risico op en de ontwikkeling van een bipolaire stoornis.
