Kan dit vitamine A-derivaat leverkanker genezen?
Een nieuwe studie laat zien hoe een derivaat van vitamine A, acyclisch retinoïde genaamd, zou kunnen helpen om de meest voorkomende vorm van leverkanker uit te roeien: hepatocellulair carcinoom.
Onder leiding van onderzoekers van het RIKEN Center for Integrative Medical Sciences in Japan, ontdekte de studie dat acyclische retinoïde de expressie blokkeert van een gen dat aanleiding geeft tot leverkankertumoren.
Studieleider Soichi Kojima, van de Micro-Signaling Regulation Technology Unit van het RIKEN Center, en collega's rapporteerden onlangs hun bevindingen in de Proceedings of the National Academy of Sciences.
Elk jaar krijgen ongeveer 22.000 mannen en 9.000 vrouwen in de Verenigde Staten de diagnose leverkanker.
De meest voorkomende vorm van leverkanker is hepatocellulair carcinoom (HCC). Deze kanker kan beginnen als een enkele levertumor die in de loop van de tijd groter wordt, of het kan beginnen als meerdere kankerknobbeltjes in de lever.
De grootste risicofactor voor leverkanker is infectie met hepatitis B of hepatitis C; deze virussen kunnen leiden tot levercirrose, wat celbeschadiging kan veroorzaken die kanker kan veroorzaken.
Eerder onderzoek heeft aangetoond dat acyclisch retinoïde - een synthetisch derivaat van vitamine A - het potentieel heeft om het terugkeren van HCC te stoppen bij personen die chirurgische verwijdering van primaire tumoren hebben ondergaan.
De precieze mechanismen die aan deze associatie ten grondslag liggen, zijn echter onduidelijk.
Acyclische retinoïde vermindert MYCN-expressie
Om meer te weten te komen over hoe acyclische retinoïde HCC zou kunnen voorkomen, onderzochten de onderzoekers hoe de verbinding het transcriptoom van cellen beïnvloedt, of de verzameling RNA-moleculen die genexpressie reguleren.
De wetenschappers ontdekten dat cellen die waren blootgesteld aan acyclische retinoïde, vergeleken met onbehandelde cellen, een vermindering vertoonden van de expressie van een gen genaamd MYCN. Dit gen is in verband gebracht met de ontwikkeling van kankers zoals neuroblastoom.
De onderzoekers onderdrukten vervolgens de MYCN-genexpressie in kankercellen. Dit stopte niet alleen de celproliferatie, vertraagde de voortgang van de celcyclus en stopte de vorming van kolonies, maar het veroorzaakte ook de dood van kankercellen.
Vervolgens namen Kojima en collega's hun onderzoek naar kankerstamcellen. Kankerstamcellen zijn zichzelf vernieuwende cellen die de vorming van tumoren kunnen stimuleren. Zoals de onderzoekers opmerken, slagen kankerstamcellen erin om kankerbehandelingen te ontwijken, dus zijn ze belangrijke spelers bij het terugkeren van kanker.
Het team ontdekte dat wanneer MYCN-genexpressie werd verhoogd in menselijke HCC-cellijnen, dit de expressie verhoogde van verschillende markers die zijn gekoppeld aan kankerstamcellen, wat suggereert dat MYCN-genexpressie betrokken is bij HCC.
Kojima legt uit: “Het meest interessante deel van onze bevinding is dat we vervolgens naar verschillende subpopulaties van heterogene kankercellen keken. We vonden een specifieke groep EpCAM-positieve kankerstamcellen, waar MYCN verhoogd was. "
Dit spoorde het team aan om te onderzoeken of de antikankereffecten van acyclische retinoïde mogelijk te wijten zijn aan de effecten ervan op EpCAM-positieve kankerstamcellen.
Een stap dichter bij het genezen van longkanker?
Toen de onderzoekers HCC-kankerstamcellen blootstelden aan acyclische retinoïde, ontdekten ze dat de verbinding selectief gericht was op en vernietigde cellen die EpCAM-positief waren - hoe hoger de dosis acyclische retinoïde, hoe groter de effecten op EpCAM-positieve kankerstamcellen.
Kojima en zijn collega's namen vervolgens leverbiopsieën van 12 mensen met HCC bij wie de kanker was uitgeroeid na resectie of ablatie van de lever.
Zes van deze patiënten hadden gedurende 8 weken 600 milligram acyclisch retinoïde per dag gekregen, terwijl de overige zes gedurende 8 weken elke dag 300 milligram van de verbinding kregen.
De onderzoekers ontdekten dat de biopsieën van patiënten die de hogere dosis acyclische retinoïde namen, een lagere MYCN-expressie vertoonden.
Alles bij elkaar geven deze bevindingen aan dat acyclisch retinoïde HCC-recidief zou kunnen voorkomen door MYCN-expressie in EpCAM-positieve kankerstamcellen te verminderen.
"Het is opmerkelijk dat de acyclische retinoïde zich duidelijk richt op een bepaalde categorie kankerstamcellen, en dit geeft ons belangrijke tips om het terugkeren van kanker te verminderen en patiënten echt te genezen."
Soichi Kojima
De onderzoekers merken op dat acyclische retinoïde momenteel wordt getest in een fase III klinische studie op zijn vermogen om de herhaling van HCC te stoppen.
