Darmkanker: Wetenschappers ontdekken een nieuw aanlegmechanisme
Nieuw onderzoek vindt een nieuw mechanisme dat het vermogen van ons DNA om zichzelf te herstellen verstoort, waardoor sommige mensen genetisch vatbaar worden voor darmkanker.
De nieuwe studie werd in het tijdschrift gepubliceerd Nature Chemistry, en de eerste auteur van het artikel is Kevin J. McDonnell, van het Norris Comprehensive Cancer Center, gevestigd aan de University of Southern California in Los Angeles.
Studie co-auteur Jacqueline Barton - de John G. Kirkwood en Arthur A. Noyes hoogleraar scheikunde aan het California Institute of Technology in Pasadena - was de eerste onderzoeker die meer dan twee decennia geleden een DNA-proces identificeerde dat 'DNA-ladingstransport' wordt genoemd. "
DNA-ladingstransport verwijst naar het proces waarbij elektronen door de dubbele helix van ons DNA bewegen, signalen naar zogenaamde DNA-reparatie-eiwitten sturen en hen 'vertellen' dat ze onderweg de gevonden schade moeten gaan repareren.
In de nieuwe studie laten de onderzoekers zien hoe een genetische variant die veel voorkomt bij darmkanker dit DNA-ladingstransportproces verstoort.
De bevindingen kunnen belangrijke implicaties hebben voor de preventie van darmkanker, leggen de wetenschappers uit.
Nieuw mechanisme van aanleg voor kanker
McDonnell en zijn collega's concentreerden zich op een mutatie in een gen genaamd MUTYHNormaal gesproken, MUTYH geeft instructies voor het maken van een DNA-reparatie-eiwit.
Genetische mutaties in MUTYHhebben echter invloed op het vermogen van het DNA om zijn eigen fouten te herstellen. MUTYH mutaties zijn ook in verband gebracht met polyposis, of de vorming van poliepen in de dikke darm die later tot kanker kunnen leiden.
In deze studie concentreerden de onderzoekers zich op een MUTYH mutatie genaamd C306W, die van invloed is op MUTYHHet vermogen om een klein cluster van ijzer- en zwavelatomen bij elkaar te houden in het eiwit.
Verschillende elektrochemische experimenten in de studie hebben aangetoond dat de C306W-mutatie ervoor zorgt dat de ijzer-zwavelcluster degradeert wanneer deze in contact komt met zuurstof. IJzer-zwavelclusters zijn de sleutel voor DNA-herstel, dus deze afbraak verhindert dat het MUTYH-eiwit zijn DNA-fixerende werk doet.
De ijzer-zwavelclusters zijn cruciaal voor DNA-reparatie omdat ze de elektronen leveren die eiwitten nodig hebben om zich vast te klampen aan de dubbele helix van het DNA en te scannen op schade.
"We hebben ontdekt dat een mutatie [C306W] in een DNA-reparatie-eiwit geassocieerd met kanker [MUTYH] het elektronentransport door DNA kan verstoren", legt prof. Barton uit.
In de paper concluderen McDonnell en collega's: "[W] e hebben een nieuw mechanisme van colonpolypose en kankerpredispositie gedocumenteerd en verklaard, gekoppeld aan elektrochemische aantasting van het MUTYH [ijzer-zwavel] cluster."
Phillip Bartels, een postdoctoraal onderzoeker in de scheikunde en een van de drie co-hoofdauteurs van de studie, geeft commentaar op de bevindingen. Hij legt uit: "Dit is slechts het topje van de ijsberg […] Er kunnen naast C306W andere mutaties bij kankerpatiënten zijn die dit ladingstransportproces op dezelfde manier verstoren."
Prof. Barton is hoopvol dat de nieuwe studie de weg effent voor nieuwe preventiestrategieën tegen darmkanker.
"Het werk biedt een strategie om na te denken over hoe deze reparatie-eiwitten mogelijk kunnen worden gestabiliseerd en hoe ze hun vermogen kunnen herstellen om langeafstandssignalering via DNA uit te voeren, zodat de reparatie-eiwitten de mutaties in het DNA kunnen vinden en repareren voordat ze tot kanker leiden."
Prof. Jacqueline Barton
