Alzheimer: kan het aanpakken van dit mechanisme de achteruitgang van het geheugen omkeren?
Een nieuwe genetische benadering die verbroken verbindingen tussen hersencellen herstelt, zou kunnen leiden tot behandelingen die de geheugencapaciteit bij de ziekte van Alzheimer herstellen.
De nieuwe benadering keert veranderingen in genexpressie om die meestal optreden in de latere stadia van de ziekte.
Wetenschappers van de State University of New York in Buffalo hebben aangetoond hoe de methode de geheugenverlies van Alzheimer bij muizen kon omkeren.
Veel genetisch onderzoek naar de oorzaken van de ziekte van Alzheimer richt zich op veranderingen in het DNA van genen.
De nieuwe studie richt zich echter op epigenetica, waarbij het gaat om mechanismen die genen kunnen in- en uitschakelen zonder hun DNA-code te verstoren.
Een paper over het werk staat nu in het tijdschrift Hersenen.
"In dit artikel", zegt senior studie auteur Zhen Yan, Ph.D., die een professor is bij de afdeling Fysiologie en Biofysica, "hebben we niet alleen de epigenetische factoren geïdentificeerd die bijdragen aan het geheugenverlies, we hebben ook manieren gevonden om ze tijdelijk om te keren in een diermodel van [de ziekte van Alzheimer]. "
De ziekte van Alzheimer en verlies van synapsen
De ziekte van Alzheimer is de belangrijkste oorzaak van dementie. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft tussen de 60 en 70 procent van de 50 miljoen mensen wereldwijd die met dementie leven de ziekte van Alzheimer.
De meeste mensen die de ziekte van Alzheimer krijgen, beginnen symptomen te krijgen tussen de 60 en 70 jaar. Ze zullen moeite hebben met het onthouden, denken en uitvoeren van eenvoudige dagelijkse taken. Uiteindelijk zullen ze niet zelfstandig kunnen wonen.
Hoewel experts de oorzaken van de ziekte van Alzheimer niet volledig begrijpen, suggereren ze dat het ontstaat door een combinatie van genen, omgeving en levensstijl.
Een van de onderscheidende kenmerken van de ziekte van Alzheimer is een type hersenbeschadiging die leidt tot het verlies van synapsen, de verbindingen tussen neuronen of hersencellen.
Signalen van de ene cel gaan naar de andere door middel van chemische boodschappers, neurotransmitters genaamd, die een gat in de synaps kruisen.
Epigenetica en glutamaatreceptoren
Om communicatie tussen synapsen effectief te laten werken, hebben hersencellen een overvloed aan gespecialiseerde eiwitten nodig, receptoren genaamd. Een daarvan, de glutamaatreceptor, is cruciaal voor kortetermijngeheugen en leren, zegt Yan.
Het lijkt erop dat de belangrijkste achteruitgang in geheugen en denkvaardigheden optreedt in de latere stadia van de ziekte van Alzheimer, en een belangrijke reden hiervoor lijkt het verlies van glutamaatreceptoren te zijn.
"We ontdekten dat bij de ziekte van Alzheimer", legt Yan uit, "veel subeenheden van glutamaatreceptoren in de frontale cortex naar beneden worden gereguleerd, waardoor de prikkelende signalen worden verstoord, wat het werkgeheugen schaadt."
Ze voegt eraan toe dat de epigenetische veranderingen die optreden bij de ziekte van Alzheimer, meestal optreden in de latere stadia van de ziekte. Dit is wanneer mensen moeite hebben om nieuwe informatie vast te houden en "de meest dramatische cognitieve achteruitgang" ervaren.
Verschillende epigenetische mechanismen kunnen genen in- en uitschakelen, of hun expressie opwaarts of neerwaarts reguleren.
Sommige mechanismen kunnen bijvoorbeeld chemische tags op het DNA van een gen plaatsen of de structuur van de verpakking veranderen om delen van het DNA min of meer toegankelijk te maken voor celprocessen.
Waar het gen codeert voor een eiwit, zal opwaartse of neerwaartse regulatie ertoe leiden dat cellen meer of minder van het eiwit gaan maken.
De onderzoekers ontdekten dat het type epigenetisch mechanisme dat een afname van glutamaatreceptoren veroorzaakte, een verpakking-veranderende was die de naam "repressieve histon-modificatie" draagt.
Ze vonden bewijs van verhoogde repressieve histonmodificatie in het muismodel van Alzheimer en in postmortale weefsels van mensen met de ziekte.
Het epigenetische mechanisme reguleert het gen naar beneden en vermindert de productie van glutamaatreceptoren. Dit "leidt tot verlies van synaptische functie en geheugenstoornissen", zegt Yan.
Nieuwe richtingen voor behandelingen van hersenziekten
Aangezien er enzymen zijn die repressieve histonmodificatie regelen, suggereren de bevindingen dat geneesmiddelen die erop gericht zijn, veelbelovende kandidaten kunnen zijn voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.
Bij verder werk met de muismodellen bevestigde het team dat dit waarschijnlijk het geval zou zijn.
Het injecteren van de dieren met verbindingen die de enzymen blokkeren, leidde tot verbeteringen in het werk-, ruimtelijk en herkenningsgeheugen die ongeveer 1 week aanhielden.
De verbeteringen vielen ook samen met een "herstel van de expressie en functie van de glutamaatreceptor in de frontale cortex", merkt Yan op.
De ziekte van Alzheimer en andere soortgelijke hersenziekten linken zelden aan slechts één gen. Ze zijn meestal polygenetisch, dat wil zeggen dat er veel genen bij betrokken zijn, die elk slechts een klein effect hebben.
Yan zegt dat omdat epigenetische processen vaak verschillende genen beïnvloeden, ze vruchtbaardere behandelingsdoelen kunnen bieden voor polygene aandoeningen.
"Een epigenetische benadering kan een netwerk van genen corrigeren, die de cellen gezamenlijk in hun normale toestand herstellen en de complexe hersenfunctie herstellen."
Zhen Yan, Ph.D.
