Wat maakt agressieve hersenkanker 'onsterfelijk'?
Een nieuwe studie heeft ontdekt wat glioblastoomcellen zo veerkrachtig en moeilijk te vernietigen maakt. De bevinding kan in de toekomst leiden tot effectievere, gerichte behandelingen, stellen de onderzoekers.
Wetenschappers van de University of California, San Francisco hebben onlangs onderzocht waarom een zeer agressieve en vaak therapieresistente vorm van hersenkanker, glioblastoom genaamd, 'onsterfelijk' is.
Ze leggen uit dat het allemaal begint met een mutatie in TERT promoters, die beïnvloeden wanneer de TERT gen is geactiveerd.
TERT is een van de genen die coderen voor het telomerase-complex.
De activiteit van telomerase, een gespecialiseerd eiwit, is belangrijk als het gaat om het reguleren van de lengte van telomeren. Dit zijn structuren die de uiteinden van chromosomen "afdekken", of moleculen die in de kernen van de meeste cellen worden aangetroffen en die genetische informatie bevatten.
De rol van telomeren is om te voorkomen dat het DNA-materiaal in de chromosomen uiteenvalt. Elke keer dat een cel zich deelt, worden telomeren echter steeds korter totdat ze niet langer functioneel zijn. Dit bepaalt ook het einde van het leven van een cel.
Telomerase werkt door telomeren te verlengen, waardoor de levensduur van een cel wordt gegarandeerd. Maar normaal gesproken is telomerase in zeer weinig cellen actief; meestal de stamcellen van menselijke embryo's, waardoor ze in de baarmoeder kunnen blijven groeien en zich ontwikkelen.
De wetenschappers leggen uit dat de cellen van vele soorten kanker in staat zijn om het mechanisme van stamcellen te imiteren dankzij mutaties in de TERT gen, waardoor ze voor onbepaalde tijd kunnen blijven leven.
Ze voegen er echter ook aan toe dat recente studies hebben aangetoond dat meer dan 50 soorten kanker mogelijk toegang krijgen tot 'onsterfelijkheid', niet door mutaties van de TERT gen, maar door mutaties van TERT promoters - en glioblastoom is er een van.
Een ingewikkeld mechanisme om te overleven
In hun nieuwe studie - waarvan de bevindingen nu in het tijdschrift verschijnen Cancer Cell - de onderzoekers merkten dat op TERT promotor-mutaties bij glioblastoom zijn afhankelijk van het bestaan van een specifieke component van het GABP-eiwit, een type eiwit dat een sleutelrol speelt bij het functioneren van cellen.
Door te werken met cellen die zijn afgeleid van menselijk glioblastoom, identificeerden senior studie auteur Joseph Costello en zijn team één bijzonderheid: het GABP-eiwit dat het gemuteerde activeert. TERT promotors bij hersenkanker hebben een subeenheid genaamd GABP-ß1L.
Costello en collega's ontdekten dat als ze GABP-ß1L uit tumorcellen verwijderden met behulp van geavanceerde genbewerkingstechnieken en ze in muizen transplanteerden, dit de tumorgroei aanzienlijk vertraagde. Op hetzelfde moment, toen GABP-ß1L werd verwijderd uit gezonde cellen bij knaagdieren, leek dit hun normale functioneren niet te beïnvloeden.
"Deze bevindingen", legt Costello uit, "suggereren dat de ß1L-subeenheid een veelbelovend nieuw medicijndoelwit is voor agressief glioblastoom en mogelijk de vele andere kankers met TERT promotor-mutaties. "
De wetenschappers merkten ook op dat de mutaties die worden gezien in de TERT promotor in glioblastoom laat GABP toe om aan de promotor te binden en deze daarom te activeren. Ze voegen er echter aan toe dat zoiets nooit gebeurt in gezonde cellen. "Dit was echt intrigerend voor ons", zegt Costello, eraan toevoegend:
"Je kunt geen medicijn maken om zich op een promotor te richten, maar als we zouden kunnen vaststellen hoe GABP bij deze kankers aan de gemuteerde promotor bindt, hebben we misschien een opmerkelijk krachtig nieuw medicijndoelwit."
In de toekomst wil het team een type medicijn ontwikkelen dat GABP-ß1L op een vergelijkbare manier kan verwijderen als genbewerking, om de progressie van normaal agressieve tumoren te vertragen.
“In theorie hebben we nu een therapeutisch doelwit dat dat niet is TERT zelf, maar een sleutel tot de TERT schakelaar die niet essentieel is in normale cellen. Nu moeten we een therapeutisch molecuul ontwerpen dat hetzelfde zou doen, ”merkt Costello op.
Hij en zijn collega's doen momenteel onderzoek om dit therapeutische doel na te streven in de laboratoria van een bedrijf dat is opgericht door de senior wetenschapper. Hiervoor werken ze samen met GlaxoSmithKline, een farmaceutisch bedrijf.
