Kan epigenoombewerking ontwikkelingsstoornissen voorkomen?
Met behulp van een nieuw type hulpmiddel voor genetische manipulatie, genaamd epigenoombewerking bij muizen, hebben wetenschappers onregelmatigheden in de zich ontwikkelende hersenen hersteld die het gevolg zijn van een genmutatie.
Epigenome editing is een manier om de expressie of het lezen van genen te veranderen zonder hun onderliggende DNA-code te veranderen.
Een team van de Johns Hopkins University in Baltimore, MD, leidde de Nature Communications studie die zich richt op het eiwit C11orf46.
Een van de corresponderende auteurs van de studie is Dr. Atsushi Kamiya, universitair hoofddocent psychiatrie en gedragswetenschappen aan de Johns Hopkins University School of Medicine.
Bij mensen kunnen mutaties in het deel van het DNA dat de C11orf46 gen kan leiden tot het WAGR-syndroom, een genetische aandoening die een verstandelijke beperking kan veroorzaken en veel systemen van het lichaam kan aantasten.
De onderzoekers ontdekten dat C11orf46 de ontwikkeling van het corpus callosum aanstuurt, de complexe bundel zenuwvezels die de rechter- en linkerhersenhelft met elkaar verbindt.
Als het corpus callosum niet correct wordt gevormd, kan dit leiden tot hersenontwikkelingsstoornissen, zoals autisme, en het type verstandelijke beperking dat kan optreden bij het WAGR-syndroom.
Genen het zwijgen opleggen
Een andere naam voor het WAGR-syndroom is het chromosoom 11p13-deletiesyndroom, omdat de mutaties die het veroorzaken deleties van DNA in een specifiek gebied van chromosoom 11 omvatten. C11orf46 gen zit in deze regio.
Om het effect van het ontbrekende C11orf46-eiwit te bestuderen, legden de onderzoekers het coderende gen ervan in muizen tot zwijgen.
In plaats van het gen direct te verwijderen, verminderden ze de expressie ervan met behulp van een epigenoom-bewerkingstool.
Met deze tool kunnen wetenschappers de chromatine-verpakking van DNA veranderen in plaats van de DNA-code zelf.
Deze wijziging maakt het voor de DNA-lezers van een cel moeilijker om de DNA-code van het eiwit te lezen, met als resultaat dat de cel er minder van produceert.
Het team ontdekte dat muizen die minder C11orf46-eiwit maakten, het corpus callosum niet correct in hun hersenen ontwikkelden. De hersenbeschadiging is vergelijkbaar met die welke optreedt bij het WAGR-syndroom.
Epigenome-bewerking herstelde axon-bundeling
Toen de onderzoekers beter keken, ontdekten ze dat muizen die minder C11orf46-eiwit produceerden, een hogere expressie hadden in het gen dat een ander eiwit maakt, genaamd Semaphorin 6A.
Semaphorin 6A speelt een sleutelrol bij het sturen van de groeirichting van neuronale axonen in de zich ontwikkelende hersenen.
Met verdere epigenoombewerking die de expressie van het bijbehorende gen veranderde, SEMA6A, konden de onderzoekers Semaphorin 6A in de muizen verminderen en de bundeling van neuronaxonen herstellen om op die van normale muizen te lijken.
“RNA-geleide epigenetische bewerking van Sema6a genpromoters via een dCas9-SunTag-systeem met C11orf46-binding genormaliseerde SEMA6A-expressie en redde transcallosale dysconnectiviteit via repressieve chromatine-hermodellering door het SETDB1-repressorcomplex ”, schrijven de auteurs.
De onderzoekers concluderen dat de studie aantoont hoe precieze epigenetische bewerking van chromatine de vroege ontwikkeling van de verbinding tussen de rechter- en linkerhersenhelft kan veranderen.
"Hoewel dit werk nog vroeg is, suggereren deze bevindingen dat we in staat zouden kunnen zijn om toekomstige epigenoom-bewerkingstherapieën te ontwikkelen die kunnen helpen bij het hervormen van de neurale verbindingen in de hersenen en misschien kunnen voorkomen dat zich ontwikkelingsstoornissen in de hersenen voordoen."
Dr. Atsushi Kamiya
