DIT IS HOE HIV BESLUIT ACTIEF TE WORDEN

Onderzoekers hebben het moleculaire mechanisme ontdekt dat aan de basis ligt van de beslissing van HIV om in een actieve of slapende toestand te blijven. Dit kan leiden tot nieuwe therapieën die werken door het virus in een permanent slapende toestand te houden.

Leren over het besluitvormingsproces van hiv kan ons helpen om het te bestrijden.

De studie, geleid door een team van de Gladstone Institutes in San Francisco, CA, komt voor in een paper die nu in het tijdschrift is gepubliceerd Cel.

De bevindingen kunnen ook de beslissingen over het lot van cellen verklaren die elders in de biologie voorkomen - zoals hoe stamcellen beslissen of ze stamcellen blijven of differentiëren in gespecialiseerde cellen, waaronder hersen- of hartcellen, wanneer ze zich delen.

Senior studie auteur Prof. Leor S. Weinberger, de directeur van het Center for Cell Circuitry aan de Gladstone Institutes, vergelijkt het proces met hoe we “onze weddenschappen afdekken” wanneer we beslissingen nemen over financiële investeringen.

Om “te beschermen tegen volatiliteit op de markt” kunnen we ervoor kiezen om sommige fondsen te plaatsen in aandelen met een hoog risico met potentieel hoge opbrengsten en de rest in opties met een laag risico en een laag rendement.

"Evenzo", legt hij uit, "hiv bedekt zijn bases in een vluchtige omgeving door zowel actieve als slapende infecties te genereren."

HIV latent reservoir

Zodra het het menselijk lichaam binnendringt, brengt HIV zijn genetisch materiaal in het DNA van de "gastheer" immuuncellen. Door dit te doen, kan hiv het apparaat van de cel dwingen kopieën van het virus te maken.

Sommige met HIV geïnfecteerde immuuncellen gaan echter in een slapende of latente toestand en zullen geen nieuw virus aanmaken. Hiv kan zich lange tijd in dit "latente reservoir" verbergen.

De huidige hiv-behandelingen zijn zeer effectief in het verminderen van de hoeveelheid actief virus in het lichaam. Ze zijn echter niet zo goed in het aanpakken van slapend hiv, dat kan reactiveren zodra de behandeling stopt. Dit is een van de belangrijkste redenen waarom we hiv nog niet kunnen genezen.

In eerder werk toonden prof. Weinberger en zijn collega's aan dat hiv-latentie "geen ongeval is" maar een opzettelijke "overlevingstactiek".

De tactiek is 'evolutionair voordelig voor het virus' omdat er op de plaatsen waar hiv voor het eerst het lichaam binnendringt, niet veel immuuncellen zijn om binnen te vallen, en als het ze allemaal zou doden door volledig actief te zijn, zouden er geen overblijven om de infectie voortzetten.

HIV maakt gebruik van ‘genexpressieruis’

Door een deel van de cellen die het binnendringt in een latente toestand te brengen, zorgt HIV ervoor dat de activering kan wachten tot die cellen in weefsel zijn gebracht waar zich veel meer doelwitcellen bevinden, waardoor een grotere kans op overleving en voortdurende infectie wordt verzekerd.

Het team ontdekte dat HIV in staat is om een actieve of slapende toestand te genereren door te profiteren van een normaal fenomeen in cellen dat "willekeurige fluctuaties in genexpressie" wordt genoemd.

Vanwege willekeurige fluctuaties in genexpressie, die wetenschappers ook wel 'ruis' noemen, kunnen twee cellen met exact dezelfde genetische samenstelling verschillende hoeveelheden van hetzelfde eiwit produceren. Het verschil kan voldoende zijn om de celfunctie en het lot te beïnvloeden.

HIV brengt zijn genen tot expressie in de gastheercel met behulp van een mechanisme dat "alternatieve splitsing" wordt genoemd, waardoor het zijn genetisch materiaal kan versnijden en in verschillende arrangementen kan samenstellen.

Inefficiënte gensplitsing

In hun onderzoek observeerden de onderzoekers individuele met hiv geïnfecteerde cellen. Ze ontdekten dat het virus een soort splitsing gebruikt om willekeurige ruis te beheersen om het lot van de gastheercel te bepalen: actief of slapend zijn.

"We ontdekten", zegt Dr. Maike Hansen, een onderzoeker in de groep van prof. Weinberger, "dat HIV een bijzonder inefficiënte vorm van splitsing gebruikt om ruis te beheersen."

"Verrassend genoeg, als het efficiënt zou werken," vervolgt ze, "zou dit mechanisme een veel minder actief virus produceren. Maar door schijnbaar energie te verspillen door een inefficiënt proces, kan hiv zijn beslissing om actief te blijven, beter beheersen. "

Met behulp van modellen, genetica en beeldvormingshulpmiddelen kon het team voor het eerst het stadium in de HIV-levenscyclus identificeren waarin de splitsing plaatsvond.

Ze ontdekten dat de inefficiënte splitsing niet plaatsvindt tijdens transcriptie - zoals eerder werd gedacht - maar erna.

Transcriptie is het proces waarbij instructies in DNA worden gekopieerd naar RNA om celmachines te vertellen wat ze moeten doen of welke eiwitten ze moeten maken.

Het team concludeert dat het hebben van een inefficiënt splitsingsproces van vitaal belang is voor het overleven van het virus, en dat het verbeteren van de efficiëntie een manier zou kunnen zijn om het te verslaan door het permanent in een latente toestand te houden.