Onderzoekers vinden een nieuwe medicijncombinatie om kanker uit te dagen
Onderzoekers hebben ontdekt dat een bepaalde medicijncombinatie een significanter effect kan hebben op melanoom, een type kanker dat doorgaans in de huid voorkomt, dan andere medicijnen.
Volgens recente studies is een van de beste manieren om melanoom te blokkeren het toedienen van proteïnekinaseremmers, die de werking van bepaalde gespecialiseerde enzymen verhinderen.
Het belangrijkste nadeel van het behandelen van mensen met dit type kanker met proteïnekinaseremmers is dat ze vaak resistentie tegen de medicijnen krijgen, waardoor ze niet effectief zijn.
Onderzoekers van het Massachusetts Institute of Technology in Cambridge denken echter dat ze een manier hebben gevonden om het effect van proteïnekinaseremmers te versterken en resistentie ertegen te voorkomen.
De specialisten suggereren dat het combineren van proteïnekinaseremmers met ribonucleasegeneesmiddelen de behandeling van melanomen zou kunnen verbeteren.
Ribonucleasen kunnen RNA 'ontrafelen', een molecuul dat helpt bij het coderen en decoderen van genen, en ook bij het reguleren van genexpressie. Ze zetten ook een "schild" op tegen viraal RNA, het genetisch materiaal van bepaalde agressieve virussen.
"We ontdekten dat dit ribonuclease-medicijn gunstig kon worden gecombineerd met andere kankerchemotherapeutische middelen, en niet alleen dat, de koppeling was logisch in termen van de onderliggende biochemie", legt prof. Ronald Raines uit, senior auteur van de nieuwe studie.
De onderzoekers rapporteren hun bevindingen in de huidige uitgave van het Moleculaire kankertherapie logboek.
Een nieuw medicijn bedenken
Prof. Raines en de onderzoekers die in zijn laboratorium werken, bestuderen al ongeveer 20 jaar ribonucleasen, met als doel een nieuw kankermedicijn te produceren.
Tegelijkertijd heeft het onderzoeksteam ook de 'ribonucleaseremmer' bestudeerd, het eiwit dat ribonucleasen blokkeert. Deze eiwitten hebben een negatieve invloed op cellen als hun activiteit niet beperkt is.
De aan ribonuclease gebonden ribonucleaseremmer had een halfwaardetijd (meting van hoe lang een stof zijn activiteit kan behouden) van ten minste 3 maanden, legt prof. Raines uit.
"Dat betekent dat als ribonuclease cellen binnendringt, er een ongelooflijk verdedigingssysteem is", voegt hij eraan toe.
Om een ribonuclease-antikankermedicijn te maken dat ze in proeven konden testen, veranderden de onderzoekers ribonuclease zodat de remmers er minder stevig aan zouden binden, waardoor de gebonden moleculen een halfwaardetijd van slechts een paar seconden kregen.
Het team legt uit dat in een fase I klinische studie het ribonuclease-medicijn kanker met succes heeft gestabiliseerd bij ongeveer 20 procent van de deelnemers.
‘Toevallige kruising van twee strategieën’
In de huidige studie besloten de onderzoekers om de ribonucleaseremmer in menselijke cellen te ontwikkelen in plaats van in Escherichia coli (E coli), die tot dan toe hun aanpak was geweest.
De onderzoekers ontdekten dat deze versie bindingen kon vormen die 100 keer sterker waren dan de remmers die erin werden geproduceerd E coli, hoewel de eiwitten structureel identiek waren.
Toen ze onderzochten waarom de ribonucleaseremmers die in menselijke cellen worden geproduceerd, zulke hechte banden tot stand brachten, ontdekten de onderzoekers dat ze extra fosfaatgroepen hadden, die zich hechten via een proces dat bekend staat als 'fosforylering', en dat ze de extra kracht leek te geven.
Bovendien vond de fosforylering plaats dankzij de werking van proteïnekinasen, die deel uitmaken van een signaleringsroute genaamd "ERK", die toevallig ook overactief is in veel kankercellen.
Twee proteïnekinaseremmers die worden gebruikt bij de behandeling van melanoom - trametinib en dabrafenib - kunnen deze route blokkeren. Door deze waarnemingen konden de onderzoekers het verband vinden tussen ribonucleasen en proteïnekinasen, wat duidt op een nieuwe, dubbele aanval tegen kanker.
"Dit was een toevallige kruising van twee verschillende strategieën, omdat we redeneerden dat als we deze medicijnen zouden kunnen gebruiken om de fosforylering van ribonucleaseremmers af te schrikken, we de ribonucleasen krachtiger zouden kunnen maken bij het doden van kankercellen."
Prof. Ronald Raines
Een veelbelovende nieuwe aanpak
Bij het testen van deze hypothese in menselijke melanoomcellen, ontdekten de onderzoekers dat ze op de goede weg waren. Een combinatie van kinaseremmers en ribonuclease was effectiever tegen kankercellen en de onderzoekers dienden ze in lagere concentraties toe.
De kinaseremmer stopte de fosforylering van ribonuclease, zowel wat de activiteit ervan tegen RNA vergemakkelijkte als het potentieel minder schadelijk voor de celgezondheid maakte.
Uiteindelijk willen de onderzoekers deze aanpak testen bij mensen met kanker, in de hoop dat de nieuwe medicijncombinatie zal voorkomen dat kankertumoren therapieresistent worden. De eerste stap zal echter zijn om de combinatie in een muismodel te testen.
Het team heeft ook een groep muizen genetisch gemanipuleerd die geen ribonucleasen produceren. Ze willen de muizen gebruiken om een beter begrip te krijgen van hoe ribonucleasen van nature werken.
"We hopen dat we relaties kunnen onderzoeken met enkele van de vele farmaceutische bedrijven die ERK-pathway-remmers ontwikkelen, om samen te werken en ons ribonucleasegeneesmiddel samen met kinaseremmers te gebruiken", zegt prof. Raines.
