'Mutante fretten' werpen een licht op de evolutie van het menselijk brein
Bij het onderzoeken van de ontwikkeling van het menselijk brein met behulp van een mutant fretmodel, kwamen wetenschappers per ongeluk aanwijzingen tegen over de evolutie van onze te grote hersenen.
Mensen zijn gezegend met relatief grote hersenen. En tijdens de afgelopen 7 miljoen jaar - een korte tijdspanne in evolutionaire termen - is de omvang van onze hersenen verdrievoudigd.
De hersenschors, de ingewikkelde en gevouwen buitenste laag, is dat vooral bij mensen. Precies waarom en hoe onze hersenen zo verdomd verbeelding werden, is een punt van veel discussie en het bewijs is momenteel schaars.
Het vinden van aanwijzingen over genetische en biologische verschuivingen die miljoenen jaren geleden plaatsvonden, is vergelijkbaar met het zoeken naar een naald in een hooiberg aan de andere kant van het universum. Maar af en toe glimlacht Lady Serendipity naar wetenschappers.
Onlangs hebben onderzoekers van een aantal instellingen, waaronder het Howard Hughes Medical Institute in Chevy Chase, MD, Yale University in New Haven, CT, en Boston Children’s Hospital in Massachusetts, een reeks onderzoeken uitgevoerd naar microcefalie.
Hun studies waren vruchtbaar en bevorderden ons begrip van microcefalie, maar ze brachten ons ook dichter bij die naald in de verre hooiberg. Hun bevindingen zijn onlangs in het tijdschrift gepubliceerd Natuur.
"Ik ben opgeleid als neuroloog en studeer kinderen met hersenziekten in de ontwikkeling", legt dr. Christopher Walsh van het Boston Children’s Hospital uit. "Ik had nooit gedacht dat ik in de evolutionaire geschiedenis van de mensheid zou turen."
Hoe microcefalie te onderzoeken
Baby's met microcefalie hebben een veel kleiner hoofd dan normaal en hun hersenschors is niet correct gevormd. Deze aandoening is vaak genetisch bepaald, hoewel het recentelijk ook in verband is gebracht met het Zika-virus.
Hoe en waarom de cortex zich niet goed vormt, wordt niet volledig begrepen. Een van de redenen waarom het onderzoeken van dit onderwerp zo lastig is, is het ontbreken van een goed model; een muismodel wordt het vaakst gebruikt, maar is niet geschikt voor het beoogde doel.
Muizenhersenen zijn, zoals je zou verwachten, klein. Muizen genieten ook niet van dezelfde gevarieerde selectie van hersencellen als mensen, en hun cortex is veel soepeler.
Het gen dat het meest betrokken is bij microcefalie, is een gen dat codeert voor een eiwit dat bekend staat als Aspm. Wanneer dit gen is gemuteerd, zullen de hersenen van een mens ongeveer de helft van de normale grootte hebben.
Bij muizen zonder het gen - genaamd Aspm-knock-outmuizen - krimpen hun hersenen echter met slechts een tiende. Deze nauwelijks waarneembare verandering heeft weinig nut voor wetenschappers.
Op zoek naar een beter model van microcefalie, wendden de onderzoekers - die werden geleid door Dr. Walsh en Byoung-Il Bae, van Yale University - zich tot fretten.
Dit lijkt in eerste instantie misschien een vreemde dierkeuze, maar het is logisch; fretten zijn groter en hebben een complexe cortex met dezelfde reeks celtypen als mensen. Net als muizen broeden ze ook snel en vrij.
Zoals Dr. Walsh uitlegt: "Op het eerste gezicht lijken fretten misschien een grappige keuze, maar ze zijn al 30 jaar een belangrijk model voor de ontwikkeling van de hersenen."
Hoewel fretten eerder nuttig zijn gebleken, is er weinig bekend over de genetica van fretten, dus het creëren van een Aspm-knock-outversie van het dier zou een uitdaging zijn. Dr. Walsh liet zich echter niet afschrikken; hij verzekerde zich van financiering en ging aan het werk.
De Aspm knock-out fret is pas de tweede knock-out fret die de mensheid ooit heeft gemaakt.
Zoals verwacht waren de hersenen van Aspm knock-out fretten tot 40 procent kleiner dan normaal, wat het veel dichter in overeenstemming brengt met de menselijke versie van microcefalie. En, net als bij menselijke microcefalie, was de corticale dikte ongewijzigd.
Een aanwijzing voor de evolutie van de hersenen
Afgezien van het ontwerpen van een nieuw en bruikbaar model voor menselijke microcefalie, doopten de wetenschappers ook hun tenen in een veel hardnekkiger probleem: hoe hebben we zulke grote hersenen ontwikkeld?
Ze onderzochten hoe het verlies van Apsm de hersenen van de fretten beïnvloedde zoals dat ook gebeurde. De defecten waren terug te voeren op veranderingen in de manier waarop radiale gliacellen zich gedroegen.
Radiale gliacellen ontwikkelen zich uit neuro-epitheliale cellen, de stamcellen van het zenuwstelsel. Deze kunnen zich ontwikkelen tot een aantal verschillende celtypen in de cortex.
Beginnend bij de zich ontwikkelende hersenventrikels, bewegen radiale gliacellen zich naar de vormende cortex. Naarmate deze cellen verder van hun beginpunt af bewegen, verliezen ze langzaam hun vermogen om zich tot verschillende soorten hersencellen te ontwikkelen.
Het team ontdekte dat een gebrek aan Apsm ervoor zorgde dat radiale gliacellen gemakkelijker loskwamen van de ventrikels en vroeg met hun migratie begonnen.
Toen de timing eenmaal uit was, ging de verhouding tussen radiale gliacellen en andere celtypen scheef, wat resulteerde in minder zenuwcellen in de cortex. Apsm fungeert als een regulator, waarbij het totale aantal corticale neuronen wordt verhoogd of verlaagd. En hierin ligt de aanwijzing voor de evolutie van het menselijk brein.
"De natuur moest het probleem oplossen van het veranderen van de grootte van het menselijk brein zonder het hele ding opnieuw te hoeven ontwerpen."
Byoung-Il Bae
Apsm verandert de hersenontwikkeling op deze manier door de functie van centriolen, of cellulaire structuren die betrokken zijn bij celdeling, te beïnvloeden. Zonder Apsm doen de centriolen hun werk niet goed.
Onlangs hebben enkele genen die betrokken zijn bij het reguleren van centriole-eiwitten, waaronder Apsm, evolutionaire veranderingen ondergaan. Dr. Walsh gelooft dat het deze genen kunnen zijn die ons onderscheiden van chimpansees, of onze verre neven, de Neanderthalers.
"Achteraf gezien is het logisch", zegt Dr. Walsh. "De genen die onze hersenen bij elkaar hebben gebracht tijdens de ontwikkeling, moeten de genen zijn geweest die de evolutie heeft aangepast om onze hersenen groter te maken."
Door dit ene gen te veranderen, kan de migratie van radiale gliacellen worden gewijzigd en kan de cortex groter worden. Deze onderzoeken bieden een nieuw model voor microcefalie en een nieuw inzicht in de oorsprong van onze uitpuilende hersenen.
